龐博 鄭文科 張俊華 王輝 何麗云 孫鑫 張冬 楊豐文 劉春香

摘要?近年來，真實世界研究成為醫(yī)藥研究領域的熱點，在中醫(yī)藥領域也受到廣泛關注。然而，目前對于真實世界研究在中醫(yī)藥臨床研究領域的應用價值和定位還缺乏系統(tǒng)的認識和思考。本文通過綜合國內外學術組織、醫(yī)藥管理部門發(fā)布的有關真實世界研究文件及相關文獻報道，結合中醫(yī)藥的特點和需求，梳理出中醫(yī)藥真實世界研究的9個應用場景：中藥安全性評價、發(fā)現(xiàn)臨床作用規(guī)律、非藥物療法效果評價、“治未病”技術評價、終點事件研究、中西藥相互作用評價、中藥飲片療效評估、隨機對照試驗優(yōu)化設計和研究假說形成，以期為中醫(yī)藥真實世界研究的開展提供參考，推動該領域不斷走向深入。

關鍵詞?中醫(yī)藥;真實世界研究;應用場景;真實世界證據(jù);臨床研究;安全性評價;研究方法;循證醫(yī)學。

Application Scenarios of Real World Study in Traditional Chinese Medicine

Pang Bo1， Zheng Wenke1， Zhang Junhua1， Wang Hui1， He Liyun2， Sun Xin3， Zhang Dong1， Yang Fengwen1， Liu Chunxiang1

（1 Evidence-based Medicine Centre， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China; 2 Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China; 3 Chinese Evidence-based Medicine Centre， West China Hospital of Sichuan University， Chengdu 610041， China）

Abstract?In recent years， real-world study（RWS）has become a hot topic in the field of medical research， and has been widely concerned in the field of traditional Chinese medicine（TCM）.However， there is still lack of systematic understanding and thinking about the application value and positioning of RWS in the field of clinical research of TCM.This paper detailed 9 application scenarios of RWS in TCM by summarizing the documents and related literature issued by academic organizations and medical management agency at home and abroad， combining with the characteristics and needs of TCM.The 9 application scenarios of RWS are safety evaluation of TCM， discovery of clinical regularity， evaluation of non-drug therapy′s effect， evaluation on preventive treatment techniques， end-point outcomes research， evaluation of interaction between Chinese and western medicine， efficacy evaluation of Chinese herbal slices， the optimization design of randomized controlled trials and the formation of research hypotheses.We aim to provide reference for using RWS in the field of TCM and to accelerate the development of RWS.

Key Words?Traditional Chinese medicine; Real-world study; Application scenarios; Real-world evidence; Clinical trials; Safety evaluation; Study methodology; Evidence-based medicine

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.004

臨床療效是中醫(yī)藥學賴以生存和發(fā)展的基礎。隨著循證醫(yī)學（Evidence-based Medicine，EBM）的興起，推動了中醫(yī)藥臨床研究的快速發(fā)展，特別是隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）的數(shù)量和質量在過去20余年取得了長足進步，為彰顯中醫(yī)藥臨床價值起到關鍵作用[1-2]。然而RCT的應用有一定局限性，如實施難度大，運行成本高，還不能適應中醫(yī)藥證據(jù)需求的日益增長[3]。

近幾年，真實世界研究（Real-world Study，RWS）受到廣泛關注，被看作是RCT的重要補充。2016年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）專家在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)文指出，“真實世界證據(jù)（Real-world Evidence，RWE）”與臨床試驗證據(jù)的本質區(qū)別不在于研究方法和試驗設計，而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境：前者來源于實際醫(yī)療環(huán)境或社區(qū)、家庭等真實場景，而后者則來自嚴格限制的科研場所[4]。從這一角度看，有著數(shù)千年臨床應用歷史的中醫(yī)藥學一直都在積累著真實世界數(shù)據(jù)（Real-world Data，RWD），似乎與RWS能很好的契合[5-6]。因此，中醫(yī)藥領域也高度重視RWS的價值，并一直在進行實踐探索。

自2008年第1篇中醫(yī)藥RWS發(fā)表，此后年發(fā)文量處于穩(wěn)定上升趨勢，截至2018年，中醫(yī)藥領域發(fā)表的RWS研究已達373篇[3]。然而，對RWS應用于中醫(yī)藥臨床研究中的價值和定位的認識還存在差異，一方面是過分的推崇，認為RWS可以解決當前中醫(yī)藥臨床研究和監(jiān)管面臨的困境;一方面是認為RWS只是概念上的創(chuàng)新，并不能為中醫(yī)藥帶來有價值的產(chǎn)出。為了更好地認識和理解RWS，筆者在綜合國內外文獻報道基礎上，結合中醫(yī)藥特點和需求，對中醫(yī)藥RWS的價值和應用場景概述如下。

1?RWS適用于中藥安全性評價

隨著中藥臨床應用的快速增長，中藥安全性問題引起國內外的廣泛關注。而中藥上市前的臨床研究受到“理想”條件下的研究設計和實施環(huán)境的制約，難以全面反映安全性信息（尤其是一些發(fā)生率低的不良反應和遲發(fā)不良反應）及特殊人群（如老年人、兒童、妊娠或哺乳期婦女、肝腎功能異常患者）用藥情況，也不能適應全生命周期風險管控的要求[7];另外，由于歷史原因，有的中藥未經(jīng)過嚴格的臨床評價，而上市后安全性評價也未受重視，導致安全性可知性差，說明書中安全性信息欠缺等問題[8]。因此，RWS適合中醫(yī)藥安全性的評價研究。

目前中藥安全性RWS主要包括醫(yī)院注冊登記（醫(yī)院集中監(jiān)測）、醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）及自發(fā)報告的回顧性研究等。2017年，中華中醫(yī)藥學會臨床藥理分會和中藥注射劑產(chǎn)學研合作組織專家就臨床安全性集中監(jiān)測（Clinical Safety Centralized Monitoring，CSCM）提出了技術規(guī)范，推動建立了以企業(yè)為主體的基于主動獲取的中藥注射劑安全性監(jiān)測系統(tǒng)，形成了中藥注射劑集中監(jiān)測模式[9-11]。其中醫(yī)院集中監(jiān)測研究取得的成效最為顯著，已經(jīng)完成了約20個中藥注射劑品種的臨床風險概貌分析，深化了對中藥注射劑安全性的認識，為說明書修訂和風險管理策略制訂提供證據(jù)基礎。

2?適用于發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥臨床作用規(guī)律

由于中藥成分的復雜性，RCT很難明確其臨床療效特點和作用規(guī)律，導致中成藥普遍存在適應證寬泛、定位不夠明確等問題[12-13]，說明書不能很好指導臨床醫(yī)師合理用藥，也影響了臨床療效的發(fā)揮。在這種情況下，有必要通過上市后評價來進一步明確臨床優(yōu)勢、定位目標人群，進一步明確適應證/證和給藥方案。此外，對醫(yī)療機構院制劑的評估、中成藥二次開發(fā)和大品種培育都需要上市后的研究數(shù)據(jù)，深化對產(chǎn)品價值認識，為研究指明方向。

美國FDA的專家發(fā)表的文章指出，“真實世界證據(jù)將成為加快利用那些用來確認藥效和價值的數(shù)據(jù)的關鍵因子”[4]。近年來，國內已通過RWS（多數(shù)為基于HIS系統(tǒng)或采用數(shù)據(jù)挖掘方法）開展了優(yōu)勢人群特征分析、疾病證型分布、階段性用藥規(guī)律、疾病遠期預后等研究[14-16]。通過充分利用健康醫(yī)學大數(shù)據(jù)，RWS不但能夠補充傳統(tǒng)臨床試驗的證據(jù)鏈，且能發(fā)現(xiàn)規(guī)律、提出假說，從而為進一步臨床研究找準切入點。

3?適用于非藥物療法的效果評價

雖然傳統(tǒng)RCT是臨床療效評價的重要手段，但其在非藥物療法評價（如手術、器械技術、物理療法等）中有明顯局限性[17]，隨機和盲法常常難以實施[18-19]。相對而言，規(guī)范可靠的RWE可能作為傳統(tǒng)RCT證據(jù)的補充，在非藥物研究領域有一定優(yōu)勢[4，17]。2017年8月31日，F(xiàn)DA正式發(fā)布了《采用RWE支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》的指導性文件[20]，在醫(yī)學界引起了強烈的反響，對RWE應用注冊審批過程起到了巨大的推動作用。

針灸作為中醫(yī)藥體系中應用最廣的非藥物療法，已在183個國家和地區(qū)推廣應用[21]。雖然針灸RCT廣泛開展，但實施難度大，對照、盲法等關鍵環(huán)節(jié)也存在較大分歧[22]。RWS為針灸臨床研究提供了新思路。2017年2月11日，中國針灸學會針灸病例注冊登記研究聯(lián)盟正式成立，標志著大型針灸真實世界研究正式啟動，聯(lián)盟啟動了“國際針灸病例注冊登記平臺項目（www.amreg.org）”[23]，開展具有針灸特色的病例注冊登記研究，將成為針灸RWD的重要來源之一。此外，對推拿、拔罐、刮痧等其他中醫(yī)非藥物療法同樣可以開展RWS，不斷明確其臨床價值和適用病證。

4?適用于“治未病”技術的評價

“治未病”作為中醫(yī)學的特色優(yōu)勢，應對當前慢病增長的挑戰(zhàn)具有潛在優(yōu)勢。2007年國家中醫(yī)藥管理局決定在全國各大中醫(yī)院開展“治未病”試點，要求中醫(yī)院從保健、養(yǎng)生、康復等方面發(fā)揮中醫(yī)藥特色優(yōu)勢，拓展中醫(yī)藥在健康防治中的服務功能[24]。

然而，中醫(yī)藥治未病干預種類繁多、目標人群分散，相關臨床研究開展較少，缺乏具有指導實踐并規(guī)范操作的證據(jù)支持[25]。而開展臨床試驗研究成本高、難度大，不適合長期預防性干預的療效評價，RWS可以彌補傳統(tǒng)研究的不足。2019年6月，“真實世界中醫(yī)治未病研究方法學術論壇”在上海浦東舉行，以真實世界研究和中醫(yī)治未病標準化研究為主題，探索如何在真實環(huán)境下，開展中醫(yī)治未病的科學研究，有望推動中醫(yī)藥“治未病”證據(jù)產(chǎn)出、規(guī)范臨床應用，從而彰顯中醫(yī)在疾病預防領域的特色作用，更好為人民健康服務，同時節(jié)約醫(yī)療資源。

5?適用于以終點事件為指標的研究

當前，慢性非傳染性疾病是全球主要疾病負擔[26-27]。由于慢性病潛伏期長、難以治愈且影響因素廣泛，常常采用復雜干預、長期用藥，但醫(yī)療資源耗費大，藥物不良反應及患者依從性問題也很突出。此外，對一些疾病中間指標進行控制，并不一定給患者在終點結局（如死亡、中風等）或生命質量等方面帶來獲益，因此需要多中心、大樣本、長時程的以重大終點事件為評價指標的臨床試驗。中醫(yī)藥防治慢病具有方案靈活、作用溫和、成本較低且患者依從性好等優(yōu)勢。但由于傳統(tǒng)RCT成本高、實施難度大等原因，導致中醫(yī)藥領域以硬終點為評價指標的臨床研究證據(jù)還很少[28]。隨著大型人群隊列研究的開展，慢病生物銀行的建設[29]，結合健康檔案和重大疾病篩查數(shù)據(jù)，將為開展RWS評價中醫(yī)藥長期臨床療效提供條件，將有利于產(chǎn)出以生存時間、死亡、中風等重大終點事件為指標的療效證據(jù)。

6?適用于中西藥相互作用的評價

“中西醫(yī)并重，中西藥并用”是我國醫(yī)療衛(wèi)生實踐的顯著特征。由于中藥成分復雜，其藥代特征及作用機制難以解析，中藥與西藥之間交互作用的臨床評價仍受到方法學限制，中西藥聯(lián)合應用的療效及安全性證據(jù)不足[30]。例如中西藥聯(lián)用相關的增效減毒、潛在不良作用、效益與風險評估等，采用傳統(tǒng)的臨床試驗方法來評價有較大難度[31]。在臨床實踐中，中藥和西藥聯(lián)合使用非常普遍，積累了豐富的經(jīng)驗，也產(chǎn)生了大量的真實世界數(shù)據(jù)，而這些數(shù)據(jù)具備回答中西藥聯(lián)用產(chǎn)生的臨床價值或潛在風險的價值。因此，采用RWS方法評價中西藥相互作用具有可行性和必要性。國際上已有類似研究的開展[32-33]，國內也已開展基于醫(yī)院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)的分析研究[34-35]。采用信息化手段，整合醫(yī)院HIS系統(tǒng)、健康體檢和移動終端產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，可以建立中西藥聯(lián)合使用真實世界研究平臺[36]。

7?適用于中藥飲片療效的評估

飲片是中醫(yī)臨床治療和中成藥制造的基礎。與化學藥原料不同，中藥飲片受到產(chǎn)地、種植、采收、加工、炮制等諸多因素影響，飲片成分差異大，也會導致臨床療效不穩(wěn)定[37-38]。然而，目前對飲片療效評估一直依靠經(jīng)驗或簡單的化學成分分析，對炮制、道地藥材、顆粒飲片、破壁飲片等功效上的差異，缺乏在臨床層面的證據(jù)。而傳統(tǒng)臨床試驗由于對藥物、人群、疾病等因素的嚴格限制，不適用于對飲片異源異效的差異性評價[39]。隨著道地藥材研究的深入、質量標準提升以及溯源體系的完善，為中藥飲片質量可控和臨床療效評價提供了可能。2019年9月，中國藥學會中藥臨床評價專業(yè)委員會正式啟動了十萬例配方顆粒安全性RWS項目，是國內首次開展的大規(guī)模全品種顆粒劑安全性評價RWS。以此為開端，全面利用已有的RWD，開展中藥飲片療效的RWS，對深入開展中藥飲片的療效評價、挖掘不同影響因素與療效間的相關性、規(guī)范飲片臨床應用及行業(yè)標準具有重要意義。

8?適用于RCT的優(yōu)化設計

RCT通常被認為是用于確定干預和療效因果關系的“金標準”，因其對納入人群（Patient，P）、干預手段（Intervention，I）、對照設置（Control，C）及結局指標（Outcome，O）有嚴格的要求，實施過程偏倚控制也很嚴謹，使得研究具有較高的內部真實性，用于因果關系的推斷。臨床試驗方案的4個要素（PICO）看似簡單，但真正要達到科學、合理、可行的要求，卻是非常難的過程。因為樣本量的估算需要一個預期療效，如果沒有既往的數(shù)據(jù)供參考，樣本量可能存在較大偏差，影響研究結果;對患者特征、病情輕重以及并發(fā)癥等問題認識不清，可能會削弱干預措施的功效或增加用藥風險;對疾病轉歸及指標變化缺乏認識，也不利于形成合適的療程;對照措施選擇不但，則不能反映干預措施的價值和特點。因此，設計一個好的RCT研究方案，需要一系列參數(shù)的支撐。以往的許多研究沒有重視相關要素設置的科學性，導致證據(jù)質量及可推廣性不高[40-41]。當前中醫(yī)藥領域重視RCT方案設計的科學性，但難點是缺乏可以支撐參數(shù)設置的基線數(shù)據(jù)。RWS能夠產(chǎn)生大量有價值的RWE，可用于對P、I、C、O基本參數(shù)進行更明確的定位，從而優(yōu)化RCT設計，提高研究方案的科學性、合理性和可操作性，產(chǎn)生高質量的臨床證據(jù)。

9?適用于形成研究假說

簡單講，研究就是形成假說并驗證假說的過程，而形成假說的信號通常來源于真實世界的實踐過程。在幾千年的臨床實踐過程中，中醫(yī)藥積累了豐富的疾病防治經(jīng)驗和方藥等干預措施。在現(xiàn)代臨床實踐中，我們需要進一步深化對中醫(yī)藥臨床價值和特色優(yōu)勢的認識，并能夠用研究的證據(jù)加以證明。在臨床實踐中，能夠產(chǎn)生不同療法對不同患者療效和安全性差異的信息，這些信息就是形成研究假說的信號，是推動治療方案優(yōu)化并清晰認識不同療法的先導因素。如，有些中藥在臨床實際應用中存在超說明書適應證情況，用法、用量也會有變化，或者發(fā)現(xiàn)某種療法對某一類患者療效更優(yōu)或不良反應更多，或者某種藥物配伍療效更顯著等等，都是產(chǎn)生研究假說的基礎。因此，通過開展RWS，可以發(fā)現(xiàn)許多有價值的信號，并可以轉化為研究假說，推動新研究的開展并深化對中醫(yī)藥優(yōu)勢的科學認識，創(chuàng)造新的藥物或治療方案，不斷提高中醫(yī)藥臨床服務能力。

10?結論

RWS已成為臨床研究領域的熱點，受到極大的關注和推崇，不同學術組織也相繼頒發(fā)了相關指導原則。面對當前臨床試驗面臨的挑戰(zhàn)，中醫(yī)藥領域對RWS有更高的期待，我們必須充分認識RWS是什么、有什么用、怎么用、有什么困難、怎么解決等系列問題，才能更好地理解并開展中醫(yī)藥真實世界研究。

本文從9個方面分析了中醫(yī)藥RWS的適宜場景，但開展相關研究還需要相應的科學設計和技術平臺支撐。鑒于中醫(yī)藥RWS還處于起步階段，需要整合現(xiàn)有的研究力量，通過融合臨床醫(yī)學、流行病學、衛(wèi)生統(tǒng)計學、循證醫(yī)學和信息科學等研究團隊，形成跨學科協(xié)同攻關的聯(lián)合體[42-43];需要相關學術組織和方法學專家團隊加快建立完善中醫(yī)藥RWS技術標準或規(guī)范，指導RWS科學設計和規(guī)范開展，保障研究質量;需要管理部門加強政策層面的規(guī)劃設計，整合健康數(shù)據(jù)資源，建成中醫(yī)藥真實世界數(shù)據(jù)公共服務平臺，夯實RWS發(fā)展的根基?！爸瞧D，行之惟艱”，推動中醫(yī)藥RWS任重道遠，需要政、產(chǎn)、學、研、醫(yī)協(xié)同創(chuàng)新，才能產(chǎn)生有助于中醫(yī)藥發(fā)展的真實世界證據(jù)。

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（2019-11-10收稿?責任編輯：徐穎）