鄭文科 金鑫瑤 張俊華 楊豐文 黃宇虹 謝雁鳴 王保安 鞠愛春 張伯禮

摘要?安全性評價是中藥上市后再評價的重點與難點，以自發(fā)呈報系統(tǒng)為主的被動監(jiān)測和以集中監(jiān)測為主的主動監(jiān)測等方法較為常用，但不能實現(xiàn)對中藥安全性風(fēng)險的連續(xù)監(jiān)測。全生命周期監(jiān)管理念的提出為中藥安全性評價提出新的更高要求，這需要機制和模式創(chuàng)新，需要醫(yī)院、企業(yè)、合同研究組織、科研院所、管理部門等多方的聯(lián)合行動。真實世界研究為中藥安全性連續(xù)性監(jiān)測研究提供了路徑，搭建基于移動互聯(lián)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的公共數(shù)據(jù)平臺，可以獲取中藥安全性相關(guān)的真實世界數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)綜合分析可以形成真實世界證據(jù)，為識別安全風(fēng)險、制定風(fēng)險最小化措施提供遵循。

關(guān)鍵詞?安全性評價;真實世界研究;全生命周期;大數(shù)據(jù);上市后;風(fēng)險評估;科學(xué)監(jiān)管;集中監(jiān)測

Real-World Study Model for Safety of Chinese Medicine Based on the Concept of Whole Life Cycle

Zheng Wenke1， Jin Xinyao1， Zhang Junhua1， Yang Fengwen1， Huang Yuhong2， Xie Yanming3， Wang Baoan4， Ju Aichun5， Zhang Boli1

（1 Evidence-based Medicine Center， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China; 2 The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300250， China; 3 Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China; 4 Shaanxi Momentum Qixuehe Pharmaceutical， Co.， Ltd.， Xianyang 712000 ，China;5 Tianjin Tasly Pride Pharmaceutical Co.， Ltd.， Tianjin 300410， China）

Abstract?Safety evaluation is the key and difficult point of re-evaluation of post-marketing Chinese medicine.Methods such as passive monitoring based on spontaneous reporting systems and active monitoring based on centralized monitoring are more commonly used， but continuous monitoring of the safety risks of Traditional Chinese Medicine cannot be achieved.The proposal of the whole-life-cycle supervision concept puts forward new and higher requirements for the safety evaluation of Traditional Chinese Medicine.This requires innovations in mechanisms and models， as well as joint actions by hospitals， enterprises， contract research organizations， research institutes and management departments.Real-world study provides a path for the continuous monitoring of Chinese medicine safety.The development of public data platforms based on mobile internet and big data technology can be used to obtain real-world data related to the safety of Chinese medicine.Comprehensive data analysis can generate real-world evidence for identifying risks and developing risk minimization solutions.

Key Words?Safety evaluating; Real world study; Whole life cycle; Big data; Post marketing; Risk assessment; Scientific management; Centralized monitoring

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.003

安全、有效是藥物基本屬性。安全性評價是揭示藥物特性，保障用藥安全的重要措施，是指導(dǎo)臨床合理用藥的重要依據(jù)。臨床安全性評價主要通過一系列方法發(fā)現(xiàn)藥物在人體產(chǎn)生的不良作用，確定其發(fā)生類型、發(fā)生率，以及相關(guān)危險因素的科學(xué)研究過程。近年來，一系列藥害事件的發(fā)生，使得中藥安全性備受關(guān)注[1-2]。2009年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）要求開展中藥注射劑安全性再評價，并提出了具體要求。中共中央、國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中也明確提出要加強中藥質(zhì)量安全監(jiān)管，加強中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測[3]。可見，中藥安全性評價是中藥研究領(lǐng)域的重要問題。

我國早期藥物安全性評價多依賴被動監(jiān)測，例如自發(fā)呈報系統(tǒng)。該方法簡便易于操作，可以發(fā)現(xiàn)風(fēng)險信號，但無法得到不良反應(yīng)發(fā)生率，也難以判定藥品和不良事件的因果關(guān)系。學(xué)術(shù)界也一直探索更加適宜的安全性評價方法。隨著電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)的普及，藥物不良事件主動監(jiān)測在藥物安全性評價中發(fā)揮著越來越重要的作用[4]。我國藥品安全性評價正從被動監(jiān)測向主動監(jiān)測與被動監(jiān)測相結(jié)合轉(zhuǎn)變過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)也逐步重視藥物上市后安全評價工作[5]。

中藥注射劑產(chǎn)學(xué)研合作組織的創(chuàng)立者任德權(quán)教授、上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心杜文民博士、中國中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴研究員等，自2009年起，率先將真實世界研究（Real-world Study，RWS）概念引入中藥安全性評價研究[6]。2016年，美國發(fā)布的《21世紀治愈法案》（21st Century Cure Act，21CCA）[7]，從政策層面肯定了真實世界研究（RWS）的價值與意義，推動了真實世界研究的發(fā)展。

1?真實世界研究與中藥安全性評價

RWS還沒有確切的定義。吳階平醫(yī)學(xué)基金會發(fā)布的《真實世界研究指南》提出，RWS是對臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實世界數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)性收集并進行分析的研究。該定義強調(diào)了RWS與隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）是互補的關(guān)系。RWS包括觀察性研究和試驗性研究。觀察性研究進一步分為描述性研究，如病例個案報告，病例系列研究、橫斷面研究;分析性研究，如巢式病例對照研究、隊列研究。試驗性研究則主要為實效性臨床研究。在分析真實世界研究興起的背景基礎(chǔ)上，可以從狹義的角度定義真實世界研究，即基于數(shù)據(jù)平臺記錄的醫(yī)療或健康數(shù)據(jù)開展的研究。強調(diào)RWS是基于數(shù)據(jù)的研究，可以與以往研究方式進行區(qū)分，避免真實世界研究概念的泛化，更有現(xiàn)實意義。

真實世界研究用于藥物安全性評價具有天然的優(yōu)勢。由于真實世界研究更貼近真實診療環(huán)境，能納入很多RCT研究無法納入的人群（比如兒童、老年人、合并其他嚴重疾病的患者等），能夠獲得在復(fù)雜未知條件下發(fā)生的不良事件，也能獲得一些遲發(fā)的安全性事件。真實世界研究與以往自發(fā)呈報的本質(zhì)差異在于是否為主動收集，可以避免漏報，獲得更加全面的信息，且實施較為容易，研究費用也比醫(yī)院集中監(jiān)測研究低，可以實現(xiàn)研究樣本的連續(xù)累積，實現(xiàn)全生命周期管理。因此，真實世界研究適用于中藥上市后臨床安全性評價的要求，以下介紹中藥安全性真實世界研究的3種不同模式。

2?中藥安全性評價模式的演變

自國家監(jiān)管部門要求開展中藥安全性評價十年來，國內(nèi)陸續(xù)開展了基于自發(fā)呈報系統(tǒng)的研究，醫(yī)院集中監(jiān)測研究，基于HIS數(shù)據(jù)挖掘的研究等，評價理念正逐步轉(zhuǎn)變，安全性評價開展的廣度、深度和研究質(zhì)量等方面都有了很大的提高。在藥品全生命周期管理的理念指導(dǎo)下，也推動形成了新的評價模式。我國藥品上市后安全性再評價研究，大致可分3個研究模式，也呈現(xiàn)出發(fā)展遞進的特征。見圖1。

2.1?被動監(jiān)測模式

被動監(jiān)測已經(jīng)應(yīng)用了半個多世紀，是評價藥物安全性的第一階段，成為世界各國針對藥品風(fēng)險監(jiān)測的常規(guī)性工作。自發(fā)呈報系統(tǒng)是被動監(jiān)測的主要方式，是醫(yī)務(wù)人員將在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)的可疑ADR報告給藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、ADR監(jiān)測專業(yè)機構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門。以自發(fā)呈報為主的被動監(jiān)測是一個開放式的信息收集系統(tǒng)，可以快速捕捉風(fēng)險信號，覆蓋范圍廣，研究費用低，而且不影響醫(yī)師處方習(xí)慣或日常臨床工作，是藥物安全性評價不可或缺的監(jiān)管手段。

國際上常見的自發(fā)呈報系統(tǒng)有世界衛(wèi)生組織（WHO）國際藥物監(jiān)測合作中心、美國安全性信息和不良事件報告系統(tǒng)（Med Watch）、英國不良反應(yīng)黃卡制度、加拿大藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心（CADRMP）、澳大利亞不良反應(yīng)藍卡制度。

自發(fā)呈報為我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測最主要的方式之一，國家頒布《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，規(guī)范藥品不良反應(yīng)報告形式及內(nèi)容，并且每年發(fā)布《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》，對藥品不良反應(yīng)信息進行匯總分析[9-10]。2019年10月發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2018年）》顯示：1999年至2018年，全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)累計收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》1 368萬份;2018年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》149.9萬份，全國97.9%的區(qū)縣報告了藥品不良反應(yīng);來自醫(yī)療機構(gòu)的報告占86.8%、來自藥品經(jīng)營企業(yè)的報告占8.0%、來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告占5.1%、來自個人及其他報告者的報告占0.1%;其中化學(xué)藥品占83.9%、中藥占14.6%、生物制品占1.5%;按照藥品給藥途徑統(tǒng)計，靜脈注射給藥占60.0%、其他注射給藥占4.2%，口服給藥占32.2%，其他給藥途徑占3.6%。

隨著藥物安全性評價要求的提高，自發(fā)呈報系統(tǒng)的局限性愈發(fā)突出。被動監(jiān)測存在不良事件漏報現(xiàn)象嚴重、報告隨意性大、填報數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)獲取不及時;缺少用藥基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致無法分析不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率，無法判斷藥物與不良事件之間的因果關(guān)系，進而難以分析藥物的危險因素，導(dǎo)致安全性評價應(yīng)對滯后。

2.2?醫(yī)院集中監(jiān)測模式

針對被動監(jiān)測模式“沒有分母”的局限性，特別是需要對高風(fēng)險品種進行集中評價，以醫(yī)院集中監(jiān)測為代表的主動監(jiān)測模式得到重視，成為中藥安全性評價的第二種模式。醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定時間（數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（某一醫(yī)院、幾個醫(yī)院或某一地區(qū)）內(nèi)詳細登記藥物ADR發(fā)生的情況[11]，分析ADR的發(fā)生規(guī)律和相關(guān)風(fēng)險因素。相比于自發(fā)呈報系統(tǒng)，集中監(jiān)測系統(tǒng)具有記錄資料全面、可靠等優(yōu)點。

應(yīng)用醫(yī)院集中監(jiān)測方法對中藥注射劑開展安全性研究集中出現(xiàn)在2010年以后[12-13]?；谝寻l(fā)表的文獻，已經(jīng)至少有14個品種開展了樣本量超過30 000例的醫(yī)院集中監(jiān)測研究，涉及296 200例被監(jiān)測對象[14]。通過對集中監(jiān)測研究獲得數(shù)據(jù)的分析，可以得出中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率，約2～6‰。同時，發(fā)現(xiàn)了部分危險因素，如年齡、滴速、合并用藥、用藥療程等與不良事件的發(fā)生相關(guān)。天津中醫(yī)藥大學(xué)針對醫(yī)院集中監(jiān)測研究在設(shè)計、實施過程中涉及到的各個環(huán)節(jié)，包括倫理、統(tǒng)計、醫(yī)院選擇、數(shù)據(jù)管理、標準化建設(shè)等方面進行了規(guī)范，并發(fā)布了專家共識[15-21]。謝雁鳴研究員帶領(lǐng)的團隊將中成藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測技術(shù)規(guī)范建立了團體標準[22]，使之更具科學(xué)性和可操作性。

然而，集中監(jiān)測研究同樣存在樣本少、經(jīng)費投入大、實施難度大等局限性。按照“三例原則”，為了發(fā)現(xiàn)罕見不良反應(yīng)，必須監(jiān)測至少3萬例患者，投入經(jīng)費達到千萬級。集中監(jiān)測研究還屬于前瞻性研究，樣本量大，需要過程質(zhì)量控制來保證數(shù)據(jù)可靠性和完整性，需投入大量數(shù)據(jù)核查和數(shù)據(jù)清洗工作，實施難度大。而且醫(yī)院集中監(jiān)測屬于橫斷面研究，對于藥品的全生命周期而言，僅監(jiān)測一段時間內(nèi)的用藥情況，其信息收集不全面，僅監(jiān)測數(shù)萬例患者的用藥情況，樣本的代表性不充分。

2.3?全生命周期監(jiān)管模式

所謂藥品全生命周期管理，是指從藥品的研發(fā)、審評注冊、上市使用到上市后評價的整個過程。只要藥品沒有撤市，就需要進行有效性、安全性的監(jiān)測和管理。2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出要“加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理”，成為新時代藥品及器械安全性風(fēng)險管控的新要求，也標志著中藥安全性監(jiān)測進入新的階段。

全生命周期管理模式具有以下幾個優(yōu)勢：1）監(jiān)測常態(tài)化。將日常臨床實踐納入監(jiān)測范圍，涉及更大范圍的人群，臨床與監(jiān)測研究緊密結(jié)合，實現(xiàn)真實世界研究的常態(tài)化;2）全周期監(jiān)測。從藥品上市開始即進行監(jiān)測，直至退市，囊括整個用藥周期，可實現(xiàn)長周期觀察，彌補橫斷面分析的不足;3）數(shù)據(jù)連續(xù)性。由于全周期監(jiān)測，所獲得數(shù)據(jù)并非片段式，而是具有連續(xù)、完整的特點，可以獲得安全性的全景數(shù)據(jù)，也可以用于對遠期效應(yīng)、終點事件的追蹤評估;4）運行效率高。通過健康大數(shù)據(jù)平臺和移動、可穿戴設(shè)備的應(yīng)用，可以大大減少人力投入，縮短數(shù)據(jù)獲取、分析的流程和時間，大大提高研究效率;5）綜合成本低。通過建立企業(yè)、醫(yī)院、研究機構(gòu)及合同研究組織的聯(lián)合體，可以同時對多個品種進行全生命周期監(jiān)測，可以解決企業(yè)發(fā)起的單個品種集中監(jiān)測研究高成本問題，通過資源整合，節(jié)約研究成本支出。當(dāng)然，該模式的順利運行，需要協(xié)調(diào)多方共同參與，并且需借助大數(shù)據(jù)、人工智能等先進信息技術(shù)平臺支持。

3?全生命周期監(jiān)管模式框架

全生命周期監(jiān)管是藥物警戒的要求，也是未來中藥安全性評價需要努力實現(xiàn)的方向。全生命周期的監(jiān)管，涉及到多個主體和多個實施環(huán)節(jié)，包括生產(chǎn)企業(yè)、銷售團體、監(jiān)管部門、科研單位、醫(yī)療機構(gòu)、患者人群。各方既是數(shù)據(jù)產(chǎn)生和采集的主體，也是數(shù)據(jù)利用和分享的主體。

開展基于全生命周期監(jiān)管理念的中藥安全性真實世界研究，需要通過建立科研單位-醫(yī)院-企業(yè)-合同研究組織相結(jié)合的聯(lián)合體。見圖2。需要頂層設(shè)計統(tǒng)一架構(gòu)，形成系統(tǒng)化、規(guī)范化、節(jié)約化運行的機制[24]?？蒲袉挝惶岢鲋兴幇踩栽u價真實世界研究的頂層設(shè)計，相關(guān)機構(gòu)負責(zé)運行保障以及質(zhì)量控制，在醫(yī)療單位實時收集目標藥物的不良反應(yīng)信息，匯總到不良反應(yīng)數(shù)據(jù)中心，通過科研單位的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)并明確風(fēng)險信號，進而形成知識并通過說明書修訂等方式遞交給用戶端，即醫(yī)院、政府監(jiān)管部門、患者以及企業(yè)。

該評價模式采用共建共享的方式，在醫(yī)院集中監(jiān)測研究的基礎(chǔ)上進行升級，可較快轉(zhuǎn)變?yōu)槿芷趧討B(tài)管理模式，可以節(jié)約大量的成本，有利于快速提升企業(yè)的風(fēng)險防控能力，提升對產(chǎn)品安全性的認識，不斷提升臨床合理安全用藥水平。

當(dāng)前，天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床循證評價團隊已經(jīng)搭建了相應(yīng)數(shù)據(jù)平臺，并開展中藥安全性全生命周期監(jiān)管模式的實踐。

4?小結(jié)

隨著中藥臨床應(yīng)用的增長，中藥安全性相關(guān)問題也日益受到重視和關(guān)注。中藥雖然人用經(jīng)驗豐富，但是前期科研基礎(chǔ)薄弱，部分藥品說明書中不良反應(yīng)尚不明確，缺乏藥物間相互作用等信息。為了保障患者用藥安全，必須開展安全性評價，而自發(fā)呈報系統(tǒng)以及橫斷面研究不能滿足當(dāng)前的需求，全生命周期監(jiān)管勢在必行。

全生命周期監(jiān)管的理念為中藥安全性評價提出了新要求，真實世界研究則為中藥安全性評價提供了新思路。RWS符合中藥安全性全生命周期監(jiān)管的要求，還需要數(shù)據(jù)庫平臺的搭建、研究方法創(chuàng)新和研究聯(lián)合體的建立，逐步形成高效的運行模式和保障機制。人工智能、大數(shù)據(jù)等先進信息技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，可為中藥安全性真實世界研究提供技術(shù)保障。基于全生命周期理念的中藥安全性真實世界研究將成為主流研究模式，有助于深化對中藥安全性的科學(xué)認識，為用藥安全和產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展提供證據(jù)支撐。

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（2019-11-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）