張韜 雷雪飛 黃慧敏

摘要? 目的：探討復方葛根芩連湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療肺纖維化患者的臨床效果。方法：選取2014年8月至2016年2月湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院收治的肺纖維化患者96例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組48例，對照組給予N-乙酰半胱氨酸膠囊治療，觀察組給予復方葛根芩連湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療，2組都治療觀察3個月。結(jié)果：有效率觀察組和對照組分別為97.9%和83.3%，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。2組治療前CT磨玻璃影、蜂窩影、網(wǎng)格影等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05），治療后觀察組的上述陽性例數(shù)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。2組治療后的肺活量（VC）與肺總量（TLC）明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），同時治療后觀察組的VC與TLC值也明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。結(jié)論：復方葛根芩連湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療肺纖維化能提高治療療效，改善肺纖維化的CT影像學特征，促進患者肺功能的提高。

關(guān)鍵詞? 復方葛根芩連湯;N-乙酰半胱氨酸;肺纖維化;肺功能

Effects Evaluation of Compound Gegen Qinlian Decoction Combined with N-acetylcysteine Capsules in the Treatment of Pulmonary Fibrosis

Zhang Tao1，Lei Xuefei2，Huang Huimin3

（1 Department of Traditional Chinese Medicine，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China; 2 Department of Clinic Laboratory，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China; 3 Department of Pharmacy，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China）

Abstract Objective： To investigate the effects of Compound Gegen Qinlian Decoction combined with N-acetylcysteine Capsules in the treatment of pulmonary fibrosis. Methods： A retrospective study method was used.From August 2014 to February 2016，96 patients with pulmonary fibrosis diagnosed and treated in Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine were divided into observation group and control group according to the random number table method，with 48 patients in each group.The control group was given the N-acetylcysteine Capsules treatment，while the observation group was given Compound Gegen Qinlian Decoction combined with N-acetylcysteine capsules treatment，and two groups were observed for 3 months. Results： The effective rates of the observation group and the control group were 97.9% and 83.3% respectively.And the effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （ P <0.05）.There were no significant differences of CT ground glass opacity，interlobular septal thickening image，reticular and honeycombing of positive numbers compared between the observation group and the control group before treatment （ P >0.05），and those of the observation group were significantly lower than that of the control group after treatment （ P <0.05）.The VC and TLC values in the observation group and control group after treatment were significantly increased than before treatment （ P <0.05），while those of the observation group after the treatment were also significantly higher than those of the control group （ P <0.05）. Conclusion： Compound Gegen Qinlian Decoction combined with N-acetylcysteine Capsules in treatment of pulmonary fibrosis can improve the curative effect，improve pulmonary fibrosis CT imaging features，promote the pulmonary function of patients，which is worthy of application.

Key Words? Compound Gegen Qinlian Decoction; N-acetylcysteine; Pulmonary fibrosis; Lung function

中圖分類號：R289.5;R563 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.043

肺纖維化（Pulmonary Fibrosis，PF）是最常見的肺間質(zhì)疾病之一，也是一種缺乏治療手段、病因不明的致命性彌漫性肺間質(zhì)疾病，在臨床上主要表現(xiàn)以病程呈漸進性、纖維化和肺實質(zhì)損害為主要特征，能夠造成肺臟功能與結(jié)構(gòu)的嚴重損壞，預后較差[1-2]。PF的病理表現(xiàn)為炎性細胞滲出、成纖維細胞聚集，使肺順應性降低，肺容量減少，彌散功能降低[3-4]。傳統(tǒng)對于PF的治療以糖皮質(zhì)激素和細胞毒類藥物為主，但是療效一直不理想[5]。N-乙酰半胱氨酸作為抗氧化物還原型谷胱甘肽的前體，可以直接清除自由基，增加機體抗氧化應激能力;也可刺激谷胱甘肽的形成，改善氧化—抗氧化失衡[6]。近年來，中醫(yī)藥治療PF的研究已取得一定的進展[7]。其中復方葛根芩連湯主要由葛根、黃芩、黃連等組成，針對脂類具有的自動氧化過程，可起到阻斷的效果，可更好地將氧自由基清除， 不再受到氧化損傷，對細胞膜起到保護作用，但是在PF治療中的應用還少見[8-9]。現(xiàn)評價復方葛根芩連湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療PF患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月至2016年2月選擇在湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院診治的PF患者96例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組48例。觀察組中男26例，女22例，平均年齡（54.13±2.24）歲;體質(zhì)量指數(shù)（22.19±1.94）kg/m2;平均病程（6.20±1.34）個月。對照組中男24例，女24例;平均年齡（53.89±3.10）歲;體質(zhì)量指數(shù)（22.09±2.14）kg/m2;平均病程（6.22±1.31）個月。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程等比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05）。具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究且得到醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入標準 有活檢資料的作為金標準[1]，符合PF的診斷標準[3];肺組織病理學結(jié)果表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎特點。知情同意本研究且得到醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.3 排除標準 有對中藥和乙酰半胱氨酸使用禁忌的患者;近期（2～4周）有活動性內(nèi)臟出血;嚴重骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍或近期（<3周）外科大手術(shù);育齡期婦女近期有懷孕打算者;活動性肺結(jié)核者。

1.4 脫落與剔除標準 治療依從性差;中途退出、失聯(lián)患者;資料不完整者。

1.5 治療方法 對照組給予N-乙酰半胱氨酸治療，每次口服N-乙酰半胱氨酸膠囊（天津力生制藥，批準文號：國藥準字H09020323）600 mg，2次/d，治療觀察3個月。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予口服復方葛根芩連湯治療，組方：葛根10 g、蘇子10 g、生甘草10 g，黃連30 g、丹參30 g、黃芪30 g、雞血藤30 g、當歸15 g、川芎15 g、百合15 g、雞內(nèi)金15 g、砂仁6 g，每周口服1次，200 mL/次，由醫(yī)院煎煮提供，也治療觀察3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 CT影像學判定 所有患者在治療前后進行CT檢查（GE公司的四排螺旋CT LightSpeed Plus System，型號29-092X），判定影像學特征，包括磨玻璃影、網(wǎng)格影、蜂窩影、小葉間隔增厚等[5]。

1.6.2 肺功能狀況 所有患者在治療前后進行肺活量（VC）與肺總量（TLC）的測定。

1.7 療效判定標準 顯效：肺功能、胸片、癥狀體征等都有顯著改善，有效：肺功能、癥狀體征、血氣分析等都有顯著改善;無效：癥狀體征等都出現(xiàn)惡化或沒有改善[8]。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.00統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（? ±s ）表示，采用獨立樣本 t 檢驗或配對 t 檢驗，計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗，以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較

觀察組和對照組有效率分別是97.9%和83.3%，觀察組比對照組高，差異統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表1。

2.2 2組CT影像學比較 觀察組與對照組治療前的CT磨玻璃影、蜂窩影、網(wǎng)格影等比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05），治療后觀察組的CT磨玻璃影、蜂窩影、網(wǎng)格影低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組肺功能比較 2組治療后VC與TLC值明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05），同時治療后觀察組的VC與TLC值也比對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（ P <0.05）。見表3。

3 討論

隨著大氣污染、工業(yè)經(jīng)濟的發(fā)展以及人口老齡化等各種因素的急劇增加，PF在我國越來越多見。流行病學調(diào)查顯示PF發(fā)生率為3～6/100 000，在間質(zhì)性肺疾病中占約65%[10]，然而其發(fā)病機制尚未明確，預后差，且缺乏有效的治療手段。

現(xiàn)代研究表明PF的病理特征為成纖維細胞的增殖與肺泡上皮損傷，細胞外基質(zhì)沉積嚴重，造成進展性肺功能降低[11]。而發(fā)病過程涉及到肺組織結(jié)構(gòu)破壞、炎性損傷、肺間質(zhì)細胞積聚的組織修復等。PF的傳統(tǒng)治療藥物包括免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗纖維化藥物等，但存在一定缺陷[12]。作為一種抗氧化劑，N-乙酰半胱氨酸能加強細胞在缺血缺氧狀態(tài)下的抗氧化能力，清除氧自由基，減少多種炎性細胞及氧自由基釋放活性氧，對細胞起到有效的保護，使其不受損傷[13]。

近年來，中醫(yī)藥治療PF研究已取得一定的進展。葛根素對于脂類具有的自動氧化過程，可起到阻斷的效果，可更好地將氧自由基清除，對細胞膜起到保護作用[14]。而黃芩與黃連也能保護細胞免受自由基損害，從而對生成促纖維化因子起到抑制作用;且對機體的免疫系統(tǒng)功能具有一定的影響，導致應激反應強度降低[15]。本研究顯示，復方葛根芩連湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療PF的有效率（97.9%）顯著高于單用N-乙酰半胱氨酸膠囊組（83.3%），說明中西藥結(jié)合使用能提高療效。

PF的確診需要臨床、實驗室、肺功能及影像學等綜合判斷，其中，從胸部CT可看出，兩肺外周彌漫性網(wǎng)狀斑片狀或結(jié)節(jié)狀影，病變由胸膜下到肺門呈現(xiàn)出減輕趨勢，晚期伴有蜂窩狀影，病變早期可見磨玻璃影[16]。在治療中，N-乙酰半胱氨酸可通過抑制炎性反應遞質(zhì)及內(nèi)毒素所致細胞核因子的活性，抑制炎性反應;雖說有一定的療效，但都不能有效阻止疾病的發(fā)展[17]?，F(xiàn)代研究顯示，葛根可以通過降低成纖維細胞膠原基因的轉(zhuǎn)錄，對合成膠原起到抑制作用，進而發(fā)揮抗纖維化作用;黃芩可以增加PF模型肺組織中的羥脯氨酸含量，還具有調(diào)節(jié)組織修復與再生、抗炎等作用。黃連不僅對內(nèi)皮細胞具有保護作用，并且具有抗衰老、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用[18]。本研究顯示觀察組與對照組治療前的CT磨玻璃影、蜂窩影、網(wǎng)格影等比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P >0.05），觀察組治療后的上述陽性例數(shù)明顯低于對照組（ P <0.05），表明中西藥聯(lián)合使用能有效改善PF的CT影像學特征。

PF的病程進展，是從持續(xù)炎性反應損傷開始，逐漸出現(xiàn)細胞外基質(zhì)沉積和成纖維細胞的增殖。體外循環(huán)血清通過誘導作用，促使血管內(nèi)皮細胞對于中性粒細胞產(chǎn)生黏附作用，通過N-乙酰半胱氨酸可對該過程產(chǎn)生抑制作用，使全身炎性反應得到緩解?，F(xiàn)代醫(yī)學研究顯示葛根、黃芩均有顯著的擴張血管、抗纖維化作用。而黃連藥性甘涼，有通利血脈的作用，可改善患者長期應用N-乙酰半胱氨酸造成的免疫功能低下[19-20]。本研究顯示，觀察組與對照組治療后的VC與TLC值明顯高于治療前（ P <0.05），同時治療后觀察組的VC與TLC值也明顯高于對照組（ P <0.05），也說明中西藥聯(lián)合使用能更有效地改善患者的通氣功能。

總之，復方葛根芩連湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸膠囊能提高PF的治療效果，改善PF的CT影像學特征，促進促進患者肺功能的提高。

參考文獻

[1] Blasi F，Page C，Rossolini GM，et al.The effect of N-acetylcysteine on biofilms：Implications for the treatment of respiratory tract infections[J].Respir Med，2016，117：190-197.

[2]于國強，石紹順，付東升.旋覆花湯化裁辨治痰瘀痹阻型特發(fā)性肺纖維化的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8（1）：18-20.

[3]Rogliani P，Calzetta L，Cavalli F，et al.Pirfenidone，nintedanib and N-acetylcysteine for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis：A systematic review and meta-analysis[J].Pulm Pharmacol Ther，2016，40：95-103.

[4]Sun T，Liu J，de W Z.Efficacy of N-Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Medicine（Baltimore），2016，95（19）：e3629.

[5]何海明.葛根芩連湯的臨床運用思路[J].中醫(yī)臨床研究，2015，7（17）：97-99.

[6]張曉丹，楊艷南，王淑靜等.葛根素對PI3K/AKT通路介導PASMCS凋亡的影響[J].中國中藥雜志，2015，40（15）：3041-3046.

[7]Behr J，Bendstrup E，Crestani B，et al.Safety and tolerability of acetylcysteine and pirfenidone combination therapy in idiopathic pulmonary fibrosis：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 2 trial[J].Lancet Respir Med，2016，4（6）：445-453.

[8] 張曉丹，王力維，王淑靜，等.葛根素通過調(diào)控活性氧對缺氧誘導的PASMCs增殖的影響[J].中國中藥雜志，2015，40（15）：3027-3033.

[9]姚金福，樊湘澤，楊子堯，等.葛根芩連湯對內(nèi)毒素誘導的急性肺損傷小鼠的保護機制[J].中國老年學雜志，2015，35（7）：1899-1900.

[10] Johnson K，McEvoy CE，Naqvi S，et al.High-dose oral N-acetylcysteine fails to improve respiratory health status in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis：a randomized，placebo-controlled trial[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2016，11：799-807.

[11]安方玉，劉永琦，駱亞莉，等.瀉肺湯對肺纖維化大鼠肺組織及血清自由基代謝的影響[J].中成藥，2016，38（3）：665-668.

[12]Muramatsu Y，Sugino K，Ishida F，et al.Effect of inhaled N-acetylcysteine monotherapy on lung function and redox balance in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respir Investig，2016，54（3）：170-178.

[13]耿艷艷，于冰，周植星，等.甘草次酸衍生物TY501抗肺纖維化作用及機制研究[J].中國藥理學通報，2015，31（2）：210-215.

[14]Okuda R，Matsushima H，Oba T，et al.Efficacy and safety of inhaled N-acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis：A prospective，single-arm study[J].Respir Investig，2016，54（3）：156-161.

[15]Rochwerg B，Neupane B，Zhang Y，et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis：a network meta-analysis[J].BMC Med，2016，14：18.

[16]肖清萍，孫堅.葛根素對大鼠肺纖維化的干預研究[J].江西醫(yī)藥，2015，50（9）：883-886.

[17]王正冠，李芮冰，徐舒敏，等.葛根素聯(lián)合依達拉奉對煙霧所致吸入性肺損傷大鼠的治療作用[J].解放軍醫(yī)學雜志，2015，40（1）：66-70.

[18]Canestaro WJ，F(xiàn)orrester SH，Raghu G，et al.Drug Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis：Systematic Review and Network Meta-Analysis[J].Chest，2016，149（3）：756-766.

[19]顏曉霞，袁帆，鄭訪江.補陽還五湯聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸膠囊治療特發(fā)性肺纖維化患者的效果評價[J].內(nèi)科，2015，10（4）：468-470.

[20]Kropski JA，Lawson WE，Blackwell TS.Personalizing Therapy in Idiopathic Pulmonary Fibrosis：A Glimpse of the Future？[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192（12）：1409-1411.