蓋國(guó)忠

真實(shí)世界研究越來(lái)越受到關(guān)注。2016年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《21世紀(jì)治療法案》，其中《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》第5章中增加1條修正條款，強(qiáng)調(diào)“利用真實(shí)世界證據(jù)”;2017年，美國(guó)FDA正式發(fā)布了真實(shí)世界研究證據(jù)支持醫(yī)療器械管理決策的指導(dǎo)文件，并在新英格蘭雜志上撰文《真實(shí)世界證據(jù)——它是什么以及它能告訴我們什么？》，系統(tǒng)地討論了真實(shí)世界證據(jù)的應(yīng)用;2018年，我國(guó)食藥監(jiān)部門(mén)參與撰稿的《真實(shí)世界證據(jù)：中國(guó)經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)》論文在英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表，提出真實(shí)世界證據(jù)可被應(yīng)用于①發(fā)現(xiàn)未被滿足的醫(yī)療需求，②為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)，③上市后藥物安全評(píng)估和藥物警戒，④確定醫(yī)保支付范圍，⑤改善醫(yī)療質(zhì)量，⑥擴(kuò)大醫(yī)療產(chǎn)品的適應(yīng)癥等。這一系列標(biāo)志性的事件表明，真實(shí)世界研究或?qū)⒊蔀楝F(xiàn)代臨床研究體系中重要的研究類型。這或許也是大數(shù)據(jù)時(shí)代中醫(yī)藥發(fā)展的新契機(jī)。

1.大數(shù)據(jù)是真實(shí)世界研究迅猛發(fā)展的直接動(dòng)力

真實(shí)世界研究起源于實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（PRCT）。傳統(tǒng)臨床研究以隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）為代表，是在理想狀況下（特定環(huán)境及特定人群）開(kāi)展的效力研究，具有較高的內(nèi)部真實(shí)性;但同時(shí)，由于受試人群高度同質(zhì)化，干預(yù)措施簡(jiǎn)單，效應(yīng)指標(biāo)單一，嚴(yán)重脫離臨床實(shí)際，證據(jù)的外推性受到質(zhì)疑，難以開(kāi)展臨床效果分析。在這種情況下，強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)要遵從臨床醫(yī)療的實(shí)際的PRCT發(fā)展起來(lái);其于PRCT的實(shí)踐，真實(shí)世界研究的理念逐漸興起。

真實(shí)世界研究與其他研究的本質(zhì)區(qū)別不在于研究方法和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而在于獲取數(shù)據(jù)的環(huán)境，即真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非存在諸多嚴(yán)格限制的科研場(chǎng)所。由于沒(méi)有諸多嚴(yán)格限制，真實(shí)世界研究影響因素眾多，真實(shí)的目標(biāo)效應(yīng)常常被混雜所掩蓋。因此，真實(shí)世界研究一方面要擴(kuò)大樣本量，甚至摒棄抽樣而直接分析全部研究目標(biāo);另一方面也要發(fā)展出各種針對(duì)性的分析技術(shù)，如混雜因素控制技術(shù)、缺失數(shù)據(jù)處理技術(shù)等，以現(xiàn)實(shí)對(duì)海量數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用。而海量數(shù)據(jù)和海量數(shù)據(jù)的分析技術(shù)，直到大數(shù)據(jù)時(shí)代到來(lái)才迎刃而解。

大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，根源于電子技術(shù)的飛速發(fā)展，各種傳感器的大規(guī)模應(yīng)用和信息傳輸手段的便利使得獲取臨床實(shí)際的觀察性數(shù)據(jù)十分容易，而基于互聯(lián)網(wǎng)的數(shù)據(jù)傳輸廉價(jià)而快速。穿戴設(shè)備的發(fā)展可以持續(xù)不斷地獲得研究對(duì)象的健康數(shù)據(jù)，這樣真實(shí)世界的研究可以基于一定時(shí)段內(nèi)的全部連續(xù)數(shù)據(jù);而互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)可以在全球范圍內(nèi)同時(shí)實(shí)時(shí)收集大量研究對(duì)象的健康數(shù)據(jù)。與大數(shù)據(jù)的研究一樣，真實(shí)世界研究也要面臨大量的混雜，大數(shù)據(jù)處理混雜的思路和方法為真實(shí)世界研究提供了支撐。

真實(shí)世界研究不是新事物，上世紀(jì)50年代就已有相關(guān)實(shí)踐，但受制于數(shù)據(jù)獲取和處理方法，一直未能得到大規(guī)模應(yīng)用。大數(shù)據(jù)時(shí)代，在數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)處理方法學(xué)的支持下，真實(shí)世界研究的理念可得以充分實(shí)現(xiàn)，在關(guān)注實(shí)際的臨床實(shí)踐，產(chǎn)出更具實(shí)用性和推廣性的證據(jù)，維護(hù)患者健康方面跨上新的臺(tái)階。

2.真實(shí)世界是中醫(yī)藥學(xué)的傳統(tǒng)研究模式

現(xiàn)代科學(xué)通過(guò)把復(fù)雜事物簡(jiǎn)單化、理想化，從而找到復(fù)雜表象下的本質(zhì)規(guī)律。這一科研思想在醫(yī)學(xué)研究中的體現(xiàn)，就是千萬(wàn)百計(jì)地營(yíng)造“理想條件”，去除各種因素的影響，從而獲得最本質(zhì)的規(guī)律。真實(shí)世界研究則強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)要遵從臨床醫(yī)療的實(shí)際，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施，通過(guò)長(zhǎng)期的、大樣本的臨床觀察，評(píng)價(jià)診療措施的臨床價(jià)值，發(fā)現(xiàn)醫(yī)學(xué)規(guī)律，獲得新的認(rèn)識(shí)。可見(jiàn)，真實(shí)世界研究理念的興起，是對(duì)現(xiàn)代科學(xué)研究思想的一次革新。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)一直強(qiáng)調(diào)理論從臨床中來(lái)，到臨床中去，更多地應(yīng)用歸納總結(jié)的方法，從實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)規(guī)律，在實(shí)踐中驗(yàn)證規(guī)律，在實(shí)踐中改進(jìn)認(rèn)識(shí)，在實(shí)踐中提高認(rèn)識(shí)?？梢哉f(shuō)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)的研究從根本上來(lái)說(shuō)就是真實(shí)世界研究。

3.大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)是中醫(yī)藥真實(shí)世界研究的重大機(jī)遇

中醫(yī)辨證論治、綜合療法、個(gè)體診療的特點(diǎn)，決定了其療效和優(yōu)勢(shì)很難通過(guò)嚴(yán)格的RCT彰顯出來(lái)。因?yàn)榛谂R床流行病學(xué)思想之上的RCT要探究的是群體的規(guī)律，因此嚴(yán)格限定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，保證僅納入主流人群，忽略了特殊人群、個(gè)體差異以及研究對(duì)象的社會(huì)、心理及個(gè)體價(jià)值取向的影響。而中醫(yī)藥學(xué)則強(qiáng)調(diào)要考慮這些影響，其個(gè)體診療的特點(diǎn)甚至要求必須全面收集個(gè)體的體質(zhì)、心理、社會(huì)地位、宗教信仰、個(gè)人意愿等信息，毫無(wú)疑問(wèn)，RCT無(wú)法做到這一點(diǎn)，中醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)勢(shì)只有在真實(shí)世界的條件下，才能充分地得到實(shí)施和發(fā)揮。

真實(shí)世界的研究在實(shí)施中卻存在很多難題。與RCT把事件理想化、簡(jiǎn)單化不同，真實(shí)世界研究要還原事件發(fā)生的真實(shí)場(chǎng)景，這就要求把大量變量納入研究，并且建立變量之間的關(guān)系，重構(gòu)變量演變的復(fù)雜系統(tǒng)。這就要求復(fù)雜的數(shù)學(xué)建模和高性能計(jì)算，很大程度上依賴于信息科學(xué)的進(jìn)步。正是受到這一技術(shù)方面的制約，中醫(yī)藥的真實(shí)世界研究一直沒(méi)有受到人們的關(guān)注。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的來(lái)臨，醫(yī)療大數(shù)據(jù)對(duì)研究對(duì)象各個(gè)維度的刻畫(huà)加上大數(shù)據(jù)管理和處理方法的飛躍，再現(xiàn)和重構(gòu)臨床場(chǎng)景，并從不同維度分析和理解數(shù)據(jù)已可實(shí)現(xiàn)。在這一背景下，中醫(yī)藥學(xué)傳統(tǒng)的研究方法或?qū)⒅孬@新生。

基于大數(shù)據(jù)及相關(guān)方法學(xué)的中醫(yī)藥研究已有較多實(shí)踐。2016年，人民衛(wèi)生出版社出版了中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴首席研究員等主編的《中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)與真實(shí)世界》，這是國(guó)內(nèi)第一部系統(tǒng)講解中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的學(xué)術(shù)專著。該書(shū)系統(tǒng)論述了大數(shù)據(jù)、真實(shí)世界和中醫(yī)藥研究的內(nèi)在相關(guān)性，指出大數(shù)據(jù)對(duì)中醫(yī)藥真實(shí)世界研究的巨大推動(dòng)作用，詳細(xì)介紹了大數(shù)據(jù)背景下開(kāi)展真實(shí)世界研究的方法論，包括數(shù)據(jù)來(lái)源、選題、設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)構(gòu)建、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)處理分析、報(bào)告規(guī)范等，辟專章討論了相關(guān)的倫理學(xué)問(wèn)題，并附有大數(shù)據(jù)真實(shí)世界研究的30多個(gè)實(shí)例，既是對(duì)理念、方法的詮釋，又可為類似的真實(shí)世界臨床研究提供借鑒。

該書(shū)的主編謝雁鳴首席研究員早在本世紀(jì)初就敏銳地意識(shí)到信息革命給醫(yī)學(xué)科研帶來(lái)的深刻變革，經(jīng)過(guò)十余年努力，建成國(guó)內(nèi)首個(gè)科研用醫(yī)療電子數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)，收集醫(yī)療電子病例400余萬(wàn)份，攻克了觀察性數(shù)據(jù)利用中高維混雜因素處理、缺失數(shù)據(jù)處理、不平衡數(shù)據(jù)處理等一系列技術(shù)難題，開(kāi)展了近百項(xiàng)研究，初步建立了中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)真實(shí)世界研究的方法學(xué)框架。該書(shū)的出版是團(tuán)隊(duì)多年研究成果的總結(jié)，也是對(duì)中醫(yī)藥真實(shí)世界發(fā)展前景的判斷和展望。

該書(shū)由中國(guó)工程院院士、中央文史館館員王永炎，醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)先驅(qū)、中華資料采礦協(xié)會(huì)榮譽(yù)理事長(zhǎng)謝邦昌教授做序并傾力推薦，是了解和掌握大數(shù)據(jù)背景下中醫(yī)藥真實(shí)世界研究的一本好書(shū)。特此推薦！