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        “GOTI”技術(shù)讓基因編輯脫靶無處遁形

        2019-09-10 01:26:51
        科學(xué) 2019年2期
        關(guān)鍵詞:堿基基因組位點(diǎn)

        [本刊訊]中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所中國科學(xué)院靈長類神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊輝研究組與中國科學(xué)院計(jì)算生物學(xué)研究所等單位合作,建立了一種新型基因編輯脫靶檢測技術(shù),名為“二細(xì)胞胚胎注射法全基因組脫分析”(genome-wide off-target analysis by two-cell embryo injection,GOTI),并用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)單堿基編輯有可能導(dǎo)致大量無法預(yù)測的脫靶,有嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)。該研究顯著提高了脫靶檢測的敏感性,可不借助任何脫靶位點(diǎn)預(yù)測技術(shù)發(fā)現(xiàn)以往檢測手段無法檢出的完全隨機(jī)的脫靶位點(diǎn)。2019年3月1日成果以題為“胞嘧啶單堿基編輯會導(dǎo)致大量單核苷酸突變脫靶”的研究論文發(fā)表于Science。

        新一代基因編輯工具CRISPR/Cas9從發(fā)明以來,一直以高效性和特異性備受關(guān)注,學(xué)界普遍認(rèn)為基于CRISPR/Cas9及其衍生工具的臨床技術(shù)將為人類健康做出巨大貢獻(xiàn)。但該技術(shù)問世以來,其脫靶風(fēng)險(xiǎn)一直備受關(guān)注,如將它及其衍生工具用于臨床,脫靶效應(yīng)可能會引發(fā)包括癌癥在內(nèi)的很多不良反應(yīng)。此前推出過多種檢測脫靶的方案,它們或者依賴于計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測,或者依賴于高通量測序檢測是否發(fā)生雙鏈DNA斷裂,以及其他體外檢測法。但這些方法都不能高靈敏度地檢測到脫靶引起的突變,尤其是堿基突變,故對CRISPR/Cas9及其衍生工具的真實(shí)脫靶率一直存有爭議,尋求既不依賴于脫靶位點(diǎn)預(yù)測又具足夠信噪比的精確脫靶檢測新手段,成為CRISPR/Cas9及其衍生工具能否最終走上臨床的關(guān)鍵。

        要擺脫脫靶位點(diǎn)預(yù)測,必須找到非常嚴(yán)格的對照組來確定基因突變位點(diǎn),同時(shí)為檢測不依賴于sgRNA的隨機(jī)突變,最好使用基于單細(xì)胞的全基因組測序。研究者建立了一種名為“GOTI”的脫靶檢測技術(shù),在小鼠受精卵分裂到二細(xì)胞期時(shí),編輯一個(gè)卵裂球,并使用紅色熒光蛋白將其標(biāo)記。小鼠胚胎發(fā)育到14.5天時(shí),將整個(gè)胚胎消化為單細(xì)胞,通過紅色熒光蛋白,用流式細(xì)胞技術(shù)分選出基因編輯細(xì)胞和未基因編輯細(xì)胞進(jìn)行全基因組測序,比較兩組差異。避免了單細(xì)胞體外擴(kuò)增帶來的噪音問題,因?qū)嶒?yàn)組和對照組來自同一枚受精卵,理論上基因背景完全一致,直接比對兩組細(xì)胞的基因組,其差異基本就可認(rèn)為是基因編輯造成的。

        借助GOTI檢測CRISPR/Cas9系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)良好的CRISPR/Cas9無明顯脫靶效應(yīng)。而檢測其衍生技術(shù)——第三代單堿基編輯器(BE3),卻發(fā)現(xiàn)BE3有非常嚴(yán)重的脫靶,且大多發(fā)生在脫靶預(yù)測認(rèn)為不太可能出現(xiàn)的位點(diǎn)。BE3可精確引入點(diǎn)突變,之前從未發(fā)現(xiàn)它有明顯脫靶問題。分析認(rèn)為,這些脫靶位點(diǎn)有部分出現(xiàn)在抑癌基因上,BE3有很大隱患,不適用于臨床。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)以BE3為代表的部分基因編輯技術(shù)存在無法預(yù)測的脫靶風(fēng)險(xiǎn),必須重新審視。該項(xiàng)研究建立了一種在精度、廣度和準(zhǔn)確性上遠(yuǎn)超之前的基因編輯脫靶檢測技術(shù),有望開發(fā)精度更高、安全性更大的基因編輯工具,建立行業(yè)新標(biāo)準(zhǔn)。

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