[本刊訊]中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團(tuán)隊(duì)，以國(guó)家重大需求為導(dǎo)向，致力于節(jié)律紊亂等相關(guān)疾病非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的構(gòu)建。首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除獼猴胚胎中的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批（5只）BMAL1缺失的獼猴，行為學(xué)分析表明，這些獼猴具有晝夜活動(dòng)紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥等表型;轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析也表明，這些獼猴與炎癥、睡眠障礙、抑郁等相關(guān)的基因表達(dá)水平顯著上調(diào)，為研究模擬人的節(jié)律紊亂相關(guān)疾病邁出了關(guān)鍵的一步。2019年1月24日，該成果在線發(fā)表于我國(guó)綜合性英文學(xué)術(shù)期刊《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》（National Science Review）。

自然界大部分生物，從簡(jiǎn)單的單細(xì)胞生物，到復(fù)雜的哺乳動(dòng)物，都擁有按時(shí)間節(jié)奏調(diào)節(jié)自身活動(dòng)的本領(lǐng)，稱之為生物節(jié)律。生物節(jié)律是生物體內(nèi)在的時(shí)間控制系統(tǒng)，是生物體內(nèi)多種生理學(xué)和生物化學(xué)過(guò)程波動(dòng)的基礎(chǔ)。生物節(jié)律系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)在的生理功能（如睡眠/覺(jué)醒系統(tǒng)、體溫、代謝和器官功能等）、適應(yīng)環(huán)境的變化等方面扮演著重要角色。生物節(jié)律紊亂與睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?、精神類疾?。ㄈ缫钟舭Y）、糖尿病、腫瘤，以及心血管等疾病密切相關(guān)。

小鼠和果蠅等動(dòng)物模型因其與人的晝夜活動(dòng)周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率等方面存在較大差異，極大制約了生物節(jié)律紊亂機(jī)理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)，而非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人類最接近，是用于研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病機(jī)理和診治手段較理想的動(dòng)物模型。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因敲除方法獲得的第一代模型猴個(gè)體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率的差異，5只BMAL1基因敲除的獼猴在晝夜活動(dòng)紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂癥表現(xiàn)癥狀方面呈現(xiàn)出不同的嚴(yán)重程度，不能作為理想的動(dòng)物模型。在此基礎(chǔ)上又采集一只睡眠紊亂最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細(xì)胞，通過(guò)體細(xì)胞克隆技術(shù)，獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴，成功構(gòu)建出世界首批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型。

這項(xiàng)研究首次證實(shí)通過(guò)體細(xì)胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴。為（短期內(nèi)）生產(chǎn)無(wú)嵌合體的基因修飾猴提供了完美的解決方案，這樣的克隆猴（模型）對(duì)人類疾病研究有重要價(jià)值。該成果也表明，中國(guó)正式開(kāi)啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時(shí)代，能為腦認(rèn)知功能研究、重大疾病早期診斷與干預(yù)、藥物研發(fā)等提供新型高效的動(dòng)物模型;該成果的應(yīng)用有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，加快我國(guó)新藥創(chuàng)制與研發(fā)的進(jìn)程。