鄭星， 宋麗萍

錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(遼寧錦州 121001)

乳腺癌是威脅全球婦女健康最多見(jiàn)、發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率和病死率位于所有惡性腫瘤的首位[1]。而在乳腺癌晚期的患者中，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者占總例數(shù)的60%以上[2]。乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于輔助一線臨床工作具有十分重要的作用。傳統(tǒng)以腫瘤標(biāo)志物或全身骨顯像(WBS)的單項(xiàng)檢測(cè)進(jìn)行判斷，因敏感度較低或特異度較低而影響對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性的判斷，通過(guò)WBS聯(lián)合血清糖類(lèi)抗原(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)、堿性磷酸酶(ALP)水平檢測(cè)的方法來(lái)提高準(zhǔn)確度的研究鮮有報(bào)道，本研究通過(guò)WBS與以上3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的方法，評(píng)價(jià)其在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用及臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月期間收治經(jīng)病理證實(shí)，行WBS的乳腺癌住院患者105例為研究對(duì)象，患者均為女性，年齡32～82歲，平均(58±9.3)歲。參照骨轉(zhuǎn)移臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，105例經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌患者中，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移74例，未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移31例，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為70.48%(74/105)。

1.2 研究方法

1.2.1 CA15-3、CEA、ALP的檢測(cè) 105例乳腺癌患者均于清晨空腹采靜脈血3 mL待檢，CEA、CA15-3通過(guò)采用電化學(xué)發(fā)光技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)；ALP采用NPP底物-AMP緩沖液法檢測(cè)，操作方法、步驟及檢測(cè)結(jié)果嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2 顯像操作 由經(jīng)培訓(xùn)上崗的核醫(yī)學(xué)科護(hù)士給患者靜脈注射99mTc-MDP 740 MBq(20 mCi)，2.5～3 h后排空小便做前后位及后前位全身顯像，采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的SPECT/CT，采用低能高分辨率平行孔準(zhǔn)直器進(jìn)行采集，能峰140 keV，窗寬20%，矩陣128×128，床速15 cm/min。

1.2.3 骨顯像診斷標(biāo)準(zhǔn) 2名中級(jí)職稱(chēng)以上的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行圖像分析，如有分歧則由另一位高年資醫(yī)師最終判定。病變部位放射性核素分布不對(duì)稱(chēng)異常增高，結(jié)合臨床情況和其他檢查結(jié)果分析可除外如骨折、骨關(guān)節(jié)炎及骨代謝病等其他骨質(zhì)病變。本研究根據(jù)病理活檢、其他影像學(xué)檢查結(jié)果及臨床隨訪復(fù)查，作為確診乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照soloway標(biāo)準(zhǔn)[3]，將WBS結(jié)果分成4個(gè)等級(jí)：M0，未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；M1發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，病灶數(shù)為1～2個(gè)；M2發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，病灶數(shù)為3～5個(gè)；M3發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，病灶數(shù)>5個(gè)。

1.2.4 聯(lián)合診斷方法 采用WBS與血清CA15-3、CEA、ALP水平的并聯(lián)檢測(cè)的方式進(jìn)行聯(lián)合診斷。

2 結(jié)果

2.1 病理、WBS及隨訪結(jié)果 通過(guò)1年以上多次隨訪復(fù)查，有105例經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌患者，其中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移74例，WBS陽(yáng)性病例69例，敏感度為93.2%(69/74)。未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移31例，其中36例WBS為陰性，5例為WBS陽(yáng)性，5例中4例為外傷所致，1例為骨關(guān)節(jié)炎。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組患者胸骨、肩胛骨、多處肋骨、多處椎體骨、兩側(cè)髂骨、髖臼及右側(cè)股骨近端均可見(jiàn)點(diǎn)團(tuán)狀異常顯像劑攝取增高影。顱骨顯像劑分布亦不均勻，見(jiàn)圖1。未轉(zhuǎn)移組WBS未見(jiàn)明顯異常顯像劑攝取增高及減低區(qū)，見(jiàn)圖2。

圖1 全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移瘤的乳腺癌患者的WBS結(jié)果

2.2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組血清CA15-3、CEA、ALP水平 血清CA15-3、CEA、ALP水平比較，骨轉(zhuǎn)移組較未轉(zhuǎn)移組血清指標(biāo)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.798、5.041、6.146，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 血清CA15-3、CEA、ALP水平與全身骨轉(zhuǎn)移分級(jí)(骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù))的相關(guān)性 74例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，按照soloway標(biāo)準(zhǔn)，M1發(fā)生骨轉(zhuǎn)移率為22.97%(17/74)；M2發(fā)生骨轉(zhuǎn)移率為33.78%(25/74)，

圖2 未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的WBS結(jié)果

表1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組血清CA15-3、CEA、ALP水平比較

表1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組血清CA15-3、CEA、ALP水平比較

血清指標(biāo)骨轉(zhuǎn)移組(n=74)未轉(zhuǎn)移組(n=31)CA15-3(U/mL)61.88±62.5011.02±9.92CEA(ng/mL)15.85±16.163.91±8.01ALP(IU/L)97.29±40.8957.71±24.18

M3發(fā)生骨轉(zhuǎn)移率為43.24%(32/74)。M1、M2和M3各組CA15-3、CEA、ALP水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨骨轉(zhuǎn)移分級(jí)升高，血清學(xué)表現(xiàn)呈顯著上升趨勢(shì)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，全身骨轉(zhuǎn)移分級(jí)與CA15-3、CEA、ALP水平存在相關(guān)性(r=0.685、0.618、0.625，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 骨轉(zhuǎn)移不同分級(jí)的患者CA15-3、CEA、ALP水平的比較

表2 骨轉(zhuǎn)移不同分級(jí)的患者CA15-3、CEA、ALP水平的比較

骨轉(zhuǎn)移分級(jí)例數(shù)CA15-3(U/mL)CEA(ng/mL)ALP(IU/L)M0318.68±6.281.50±1.5749.84±20.28M11713.89±7.192.47±1.1072.76±25.15M22535.45±21.1915.38±18.1093.84±30.72M332110.28±66.2325.32±12.91120.63±38.23

2.4 WBS聯(lián)合血清CA15-3、CEA、ALP對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià) CA15-3診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為68.9%(51/74)、77.4%(24/31)及71.4%(75/105)；CEA診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為54.1%(40/74)、87.1%(27/31)及63.8%(67/105)；ALP診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為58.1%(43/74)、80.6%(25/31)及64.8%(68/105)；WBS診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為93.2%(69/74)、83.9%(26/31)及90.47%(95/105)；通過(guò)二聯(lián)及三聯(lián)的方法進(jìn)行判定，對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確度均有所提高，而WBS聯(lián)合血清CA15-3、CEA、ALP診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為達(dá)到了98.6%(73/74)、87.1%(27/31)及95.2%(100/105)，見(jiàn)表3。經(jīng)ROC曲線分析，聯(lián)合檢測(cè)區(qū)曲線下面積(AUC)為0.932，高于其他單獨(dú)、二聯(lián)及三聯(lián)檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

3 討論

GLOBOCAN 2012統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示乳腺癌是中國(guó)女性最常見(jiàn)的癌癥，而全球每年將近有170萬(wàn)女性被診斷為乳腺癌，其中有522 000例乳腺癌相關(guān)的死亡。自2008年以來(lái)乳腺癌的發(fā)病率及其病死率增加了將近18%。2013年，美國(guó)女性侵襲性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)約232 340余例，死亡病例數(shù)39 620余例[4]。我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率和病死率雖然低于世界其他國(guó)家的平均水平，但近幾年的發(fā)病率明顯提高[5]。1988—2007年這不到20年的時(shí)間里，我國(guó)女性罹患乳腺惡性腫物的粗發(fā)病率增長(zhǎng)了1.2～2.8倍[6]。

A：?jiǎn)我恢笜?biāo)檢測(cè)診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線；B：二聯(lián)檢測(cè)診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線；C：三聯(lián)檢測(cè)診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線；D:四聯(lián)檢測(cè)診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表3 血清CA15-3、CEA、ALP診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線分析

腫瘤標(biāo)志物是在癌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中，由癌細(xì)胞本身或機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答而產(chǎn)生的，可以反映癌細(xì)胞存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)生物分子，它對(duì)腫瘤的診斷、篩查以及預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面有十分重要的價(jià)值[7-8]。然而目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物雖然多達(dá)數(shù)十種，但是單一的腫瘤標(biāo)志物診斷惡性腫瘤的敏感度及特異度較低。國(guó)內(nèi)外多采用多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，來(lái)診斷乳腺癌及判斷轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和療效評(píng)價(jià)[9]。目前臨床上采用的診斷乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物有CEA；糖蛋白抗原(CA)，主要為CA125、CA15-3及CA199。CA15-3、CEA與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有一定的相關(guān)性，對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。CEA是一種具有人類(lèi)胚胎抗原決定簇的酸性球蛋白，通常存在于3～6個(gè)月的正常胎兒消化道內(nèi)皮細(xì)胞，正常人體內(nèi)含量甚少，而患癌后重新出現(xiàn)，是預(yù)示和監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的靈敏、可靠的指標(biāo)。有文獻(xiàn)指出，CEA與CA15-3聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷符合率[11]。CA15-3來(lái)源于乳汁脂肪酸以及乳腺細(xì)胞癌細(xì)胞，是一種乳腺細(xì)胞表面糖蛋白變異體，與乳腺癌、肺癌及胰腺癌等惡性腫瘤相關(guān)。CA15-3是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)對(duì)乳腺癌診斷最佳腫瘤標(biāo)志物，可用于乳腺癌療效評(píng)價(jià)及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移檢測(cè)[12]。本研究CA15-3診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度分別為68.9%和77.4%，CEA的敏感度和特異度分別為54.1%和87.1%，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者血清CA15-3和CEA水平明顯高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組，且隨著全身骨轉(zhuǎn)移分級(jí)的升高，骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目的增多，CA15-3和CEA水平亦有明顯升高，說(shuō)明CA15-3、CEA與全身骨掃描均具有不同程度診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值。

血清ALP是一種能夠?qū)?duì)應(yīng)底物去磷酸化的酶，它廣泛分布于骨骼(成骨細(xì)胞)和肝臟等組織當(dāng)中。ALP主要由成骨細(xì)胞分泌，當(dāng)骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨代謝病及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病造成骨骼損傷時(shí)，成骨細(xì)胞會(huì)增加ALP的分泌以促進(jìn)磷酸鹽沉積，進(jìn)而加快骨骼修復(fù)的速度，在此過(guò)程中血清ALP一直處于較高的水平。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清ALP水平高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組，且骨轉(zhuǎn)移分級(jí)與ALP水平成正比，因此ALP水平可作為診斷乳腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及判斷療效及預(yù)后的指標(biāo)。

骨是晚期乳腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，全身骨掃描在癌癥患者的治療過(guò)程中應(yīng)用最為頻繁[13]。全身骨掃描作為核醫(yī)學(xué)科應(yīng)用最多、最廣泛的檢查項(xiàng)目[14]，因其擁有敏感度高的特點(diǎn)，可以早期探查到骨轉(zhuǎn)移灶，是診斷患者骨轉(zhuǎn)移的首選影像檢查方法。但是骨掃描也存在特異度低的特點(diǎn)，幾乎所有的骨骼疾病都會(huì)在掃描圖像上出現(xiàn)異常的顯像劑攝取增高影。WBS對(duì)骨轉(zhuǎn)移只能起到粗篩的作用[15]。嚴(yán)清波等[16]對(duì)250例可疑轉(zhuǎn)移性骨病變和不明原因骨痛的患者行全身骨掃描后回顧性分析，發(fā)現(xiàn)全身骨掃描的假陽(yáng)性率可達(dá)18.4%。故在臨床日常診治過(guò)程中，往往需要結(jié)合其他檢查方式來(lái)確定骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。而隨著計(jì)算機(jī)診斷方式、方法的不斷進(jìn)步，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移檢出的敏感度及準(zhǔn)確度有所提升。最近有日本學(xué)者通過(guò)WBS的平面成像(PI)聯(lián)合計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)(CAD)獲得的圖像(VSBONE)對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行診斷，使得骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確度有所提高，但仍需對(duì)CAD系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)，以減少假陰性[17]。研究通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)的方法，提高了對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感度及準(zhǔn)確度。本研究顯示單純檢測(cè)血清CA15-3、CEA、ALP的敏感度為68.9%、54.1%及58.1%，通過(guò)WBS與以上腫瘤標(biāo)志物二聯(lián)及三聯(lián)的方法進(jìn)行判定，對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確度均有所提高，而WBS聯(lián)合血清ALP、CA15-3、CEA檢測(cè)的敏感度可達(dá)到98.6%，準(zhǔn)確度達(dá)到95.2%，均明顯高于單獨(dú)、二聯(lián)及三聯(lián)檢測(cè)血清學(xué)結(jié)果。

綜上所述，WBS聯(lián)合血清CA15-3、CEA、ALP檢測(cè)，可以提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的檢出率，為一線臨床科室早期診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移提供輔助依據(jù)，綜合分析后以便制定更加合理的治療方案，提高療效。