程 策，王雅慧，趙 霞，王國(guó)英，紀(jì)巧瑩，劉 君，王素影

視黃醇結(jié)合蛋白 4(retinol binding protein-4，RBP-4)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，最早作為體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇類的一類蛋白質(zhì)，主要由肝細(xì)胞合成，在脂肪組織表達(dá)和分泌，其在脂代謝和能量平衡中發(fā)揮重要作用[1-3]。目前多數(shù)研究表明，RBP-4是胰島素抵抗的獨(dú)立相關(guān)因素。妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)患者糖耐量異常和胰島素抵抗均高于正常妊娠者，但RBP-4水平與妊娠合并肥胖、GDM的關(guān)系研究較少。本研究旨在分析血清RBP-4水平與妊娠肥胖、胰島素抵抗的關(guān)系，進(jìn)一步探討妊娠肥胖合并GDM患者巨大兒出生率較高的內(nèi)在機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2015-01至2016-12我院住院分娩的漢族單胎妊娠孕婦。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年WHO建議采納IADPSG標(biāo)準(zhǔn)，孕24～28周行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。OGTT示空腹血糖(FPG)≥5.1 mmol/L、1 h餐后血糖(1 h PG )≥10.0 mmol/L、2 h餐后血糖(2 h PG)≥8.5 mmol/L，受試者任何一點(diǎn)血糖指標(biāo)達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，參照2001年中國(guó)肥胖問題工作組制定的中國(guó)成人體質(zhì)指數(shù)分類建議[4]。選擇未經(jīng)治療的單胎妊娠糖尿病孕婦62例，其中32例BMI>28 kg/m2的GDM孕婦(肥胖型GDM組)，30例BMI 18.5～23.9 kg/m2(單純型GDM組)。另外選擇無妊娠并發(fā)癥的單胎妊娠孕婦56例，其中29例BMI>28 kg/m2(妊娠肥胖組)，27例BMI18.5～23.9 kg/m2的健康孕婦(健康對(duì)照組)。各組排除妊娠前糖尿病、肝病、腎病、高血壓病、冠心病、結(jié)締組織病、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征等疾病，近2周有急性感染者，近期使用糖皮質(zhì)激素者，多胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 孕婦年齡、分娩孕周、孕前BMI、收縮壓、舒張壓等基本信息從住院病歷及孕期產(chǎn)檢手冊(cè)中查閱或計(jì)算獲得。

1.2.2 生化指標(biāo)及檢測(cè) 各組孕婦禁食、禁水12～14 h，次日清晨7:00用一次性采血針取肘靜脈血各3 ml， 注入與各個(gè)所測(cè)指標(biāo)相對(duì)應(yīng)的試管內(nèi)，標(biāo)本采集1 h內(nèi)于2～8 ℃ 22 000 r/min離心20 min，離心后分離血清，一部分血清直接送檢，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)，強(qiáng)生干化學(xué)法測(cè)定三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、肝功能、腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)；一部分血清置-80 ℃冰箱保存，等待一次性同批檢測(cè)RBP-4、APN及血清空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)。上述脂肪因子測(cè)定采用雙抗體夾心ELISA法(美國(guó)R & D公司 )，批內(nèi)差異系數(shù)<9%，批間差異系數(shù)<11%，實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒說明進(jìn)行。穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis modelassessment，HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5，該指數(shù)呈偏態(tài)分布，故取其自然對(duì)數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 四組孕婦間的年齡、孕前BMI、孕周、收縮壓和舒張壓等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖型GDM組新生兒平均體重，顯著高于單純型GDM組、妊娠肥胖組和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 各組孕婦生產(chǎn)周數(shù)和新生兒體重比較

2.2 糖、脂生化指標(biāo)及RBMP-4 肥胖型GDM組RBP-4水平高于其他3組，且肥胖型妊娠組RBP-4水平也高于健康對(duì)照組及單純型GDM組。同時(shí)Home-IR升高在GDM組中表現(xiàn)明顯，特別是在肥胖型GDM組(表2)。

表2 各組孕婦糖、脂生化指標(biāo)及RBMP-4比較

2.3 相關(guān)性分析 血清RBP-4與孕前BMI、FINS、TG、HOMA-IR呈正相關(guān)，與APN呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表3)。

表3 孕婦血清RBP-4與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討 論

3.1 RBP-4與胰島素抵抗關(guān)系 最近新發(fā)現(xiàn)RBP-4是與肥胖癥有關(guān)的一種脂肪因子，尤其與妊娠糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征方面有一定的關(guān)系。GDM的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，考慮主要為胰島素分泌相對(duì)減少和胰島素抵抗：(1)胰島素的分泌相對(duì)減少。在妊娠期，尤其是妊娠中、晚期，胎兒及孕婦所需葡萄糖量增加，但GDM孕婦體內(nèi)胰島素分泌相對(duì)不足，導(dǎo)致血糖升高。(2)胰島素抵抗。GDM孕婦妊娠期內(nèi)分泌和代謝變化是造成這種IR的重要原因之一。HLA-Ⅱ類基因可使孕婦患GDM的易感性增加，C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6等炎性因子及RBP-4、脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子也與IR及GDM的發(fā)生相關(guān)[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病患者血清RBP-4濃度高于健康對(duì)照組孕婦。同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平與孕期體重指數(shù)、三酰甘油、空腹胰島素及HOMA-IR呈正相關(guān)，此結(jié)果與Ortega-Senovilla等[6]研究一致，GDM患者RBP-4的增高不僅體現(xiàn)在母體的血清中，與健康對(duì)照組相比，在臍血GDM患者RBP-4也出現(xiàn)了一定的升高，這種升高同時(shí)伴隨母體血清中血清葡萄糖、胰島素、胰島素葡萄糖比值、HOMA的增高[7]，說明RBP-4增高可能與胰島素抵抗有一定的相關(guān)性。

3.2 RBP-4與妊娠肥胖合并GDM關(guān)系 人體脂肪組織可分為白色脂肪和棕色脂肪兩種。白色脂肪組織可以分泌大量的脂肪細(xì)胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、RBP-4等，參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、糖類脂類代謝及血管生物學(xué)作用。有研究證實(shí)，肥胖孕婦GDM的發(fā)生率較普通人群明顯升高[8]，孕期增重過多和母親年齡的增長(zhǎng)也可以增加GDM的發(fā)生率[9，10]。

GDM的發(fā)生與孕婦的BMI成正相關(guān)，若去除肥胖因素，GDM的發(fā)病率大約會(huì)下降50%[11，12]?？梢?，肥胖和孕期增重過多是GDM發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，故在孕前將BMI控制在正常范圍及孕期合理飲食，使孕期體重適量增長(zhǎng)，可以一定程度上降低孕期患GDM的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生[13，14]。

本研究表明肥胖型GDM孕婦的嬰兒體重明顯高于其他組，提示孕前肥胖的GDM孕婦可能母嬰并發(fā)癥較多，導(dǎo)致嬰兒提前出生且巨大兒出生率增高。雖然大多數(shù)GDM孕婦分娩后糖耐量可恢復(fù)正常，但其日后患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其后代成年后發(fā)生肥胖、糖耐量異常、2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)亦增加，本研究結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)[15-17]相符。

綜上所述，RBP4 是胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)展早期的重要影響因素之一。盡管有學(xué)者存在不同的觀點(diǎn)，但還需在今后的研究中進(jìn)一步討論與研究。RBP-4 推動(dòng)了對(duì)妊娠肥胖、妊娠糖尿病、胰島素抵抗的研究，并已成為現(xiàn)今最受人關(guān)注的脂肪因子之一。