林斌斌　羅賽華

摘要右美托咪定（DEX）作為一種具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及抗交感活性的新型的高選擇性、高特異性α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感等作用，臨床應(yīng)用十分廣泛。近年來(lái)，DEX在神經(jīng)外科的應(yīng)用和研究也越來(lái)越得到學(xué)界的關(guān)注。本文主要就DEX在神經(jīng)外科的臨床應(yīng)用及研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 右美托咪定;神經(jīng)外科;功能區(qū)手術(shù);NICU

右美托咪定（DEX）是美托咪定的右旋對(duì)映異構(gòu)體，屬于咪唑類(lèi)衍生物。DEX獲批的臨床適應(yīng)證較為嚴(yán)格，目前在我國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證是全身麻醉手術(shù)患者插管和機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜;美國(guó)獲批的是重癥監(jiān)護(hù)期間最初插管和機(jī)械通氣時(shí)鎮(zhèn)靜，以及非插管患者在于術(shù)和其他操作前和術(shù)中的鎮(zhèn)靜。

經(jīng)過(guò)近30年的臨床實(shí)踐和試驗(yàn)研究，DEX的藥理特性及作用機(jī)制進(jìn)一步明確，基于早期獲批適應(yīng)證之外的臨床應(yīng)用也有越來(lái)越多的拓展，現(xiàn)綜述如下。

DEX的藥效學(xué)

人體中的α2腎上腺素能受體分為3種亞型：α2A、α2B以及α2C[1]，在人體內(nèi)廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，并各自介導(dǎo)不同的牛理效應(yīng)。DEX對(duì)α2受體的親和力為可樂(lè)定的8倍，且對(duì)α2A及α2C更具有選擇性[2]。人體中腦干的藍(lán)斑是α2A分布最密集區(qū)。藍(lán)斑的主要作用是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)覺(jué)醒與睡眠。DEX發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠與抗焦慮作用主要是就是通過(guò)作用于腦干藍(lán)斑核α2A外周的血管平滑肌是α2B主要分布的地方，大劑量的DEX作用于α2B可引起短暫的血壓升高;另外脊髓中的α2B受體還與NO發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用相關(guān)。α2C亞型主要與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，激活可誘導(dǎo)體溫降低及一系列行為反應(yīng)。DEX所產(chǎn)生的藥理效應(yīng)是3種受體亞型相互作用的結(jié)果。DEX產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制比較復(fù)雜，包括抑制疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)、減少P物質(zhì)和其他傷害性肽類(lèi)的分泌。

DEX的藥代動(dòng)力學(xué)

臨床中DEX的給藥方式較多，由于口服生物利用度低，且首過(guò)消除作用顯著，臨床中首選給藥力式是經(jīng)靜脈內(nèi)泵注。DEX比較容易通過(guò)血一腦屏障和胎盤(pán)屏障，這主要是因?yàn)镈EX在血漿中與蛋白結(jié)合率很高，94%的DEX可以與白蛋H以及α1一糖蛋白相結(jié)合[3]。肝臟是DEX在體內(nèi)代謝的主要器官，當(dāng)肝臟損傷時(shí)其DEX的清除率也會(huì)隨之下降，因此對(duì)于肝功能異常患者應(yīng)考慮酌情減量[4]。

DEX的神經(jīng)保護(hù)作用

大量的體內(nèi)外研究都表明DEX還具有神經(jīng)保護(hù)作用，DEX發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的主要機(jī)制可能有如下幾種。

抑制交感活性、調(diào)節(jié)腦血流：在動(dòng)物試驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)[5]，DEX通過(guò)α2腎上腺素受體與大鼠頸上神經(jīng)節(jié)上失活的鈉通道及乙酰膽堿受體通道相結(jié)合而產(chǎn)生抑制作用，其中對(duì)乙酰膽堿受體通道的抑制作用更為敏感，并且這種抑制作用具有劑量依賴(lài)性;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)育亨賓、酚妥拉明及阿托品不能阻斷這一抑制作用，這可能就是DEX產(chǎn)牛中樞性抗交感活性作用的主要機(jī)制。另外，研究表明DEX能降低健康人群的腦血流（CBF）及腦代謝率（CMR）。

抑制兒茶酚胺的釋放：已知兒茶酚胺和去甲腎上腺素的釋放與缺氧性腦損傷有關(guān)。兒茶酚胺在神經(jīng)組織缺血時(shí)會(huì)使神經(jīng)元對(duì)谷氨酸的敏感性增加;去甲腎上腺素的代謝產(chǎn)物能促進(jìn)氧化應(yīng)激，這都加劇了對(duì)神經(jīng)組織的損害。DEX可以通過(guò)降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，減少神經(jīng)末梢兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)的釋放，也可以直接作用于腦內(nèi)單胺能神經(jīng)元胞體和樹(shù)突上α2受體，抑制兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)的分泌。

抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)：當(dāng)DEX激活中樞α2受體時(shí)，使得交感神經(jīng)興奮活性被抑制，從而下調(diào)促炎介質(zhì)，抑制炎性反應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞參與免疫反應(yīng)。DEX可以抑制這兩種細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低一系列炎性因子水平[6]，如TNF-α、IL-1β、IL-6，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。

抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡：目前一些體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)DEX通過(guò)多種途徑上調(diào)抗凋亡蛋白、下調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。其中可能的途徑包括：①通過(guò)抑制磷酸化磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶b（PIK3/Akt）通路抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，減少其他麻醉藥導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡[7]。②通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK通路增加星形膠質(zhì)細(xì)胞腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的分泌，可以對(duì)抗谷氨酸激動(dòng)劑導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡[8]。③通過(guò)激活蛋白激酶Cα和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CDNF）的釋放來(lái)保護(hù)中風(fēng)后的神經(jīng)元[9]。

抗氧化作用：大腦是人體所有器官中耗氧量最高的，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中缺少對(duì)抗氧化應(yīng)激的拮抗劑，因此神經(jīng)元細(xì)胞很容易被釋放的自由基損傷。研究發(fā)現(xiàn)DEX可通過(guò)減少氧自由基的生成，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，上調(diào)內(nèi)源性抗氧化物酶活性減輕海馬CAI區(qū)的氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能障礙恢復(fù)[10]。

DEX在神經(jīng)外科中的應(yīng)用

在功能區(qū)手術(shù)中的應(yīng)用：隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、功能磁共振等新技術(shù)也逐漸應(yīng)用到功能神經(jīng)外科手術(shù)中，但研究表明在功能區(qū)手術(shù)中避免患者神經(jīng)功能受損的有效辦法，依舊是通過(guò)術(shù)中喚醒，對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能測(cè)試。開(kāi)顱術(shù)中喚醒對(duì)麻醉提出了很高的要求，這種麻醉方法除了要使患者在開(kāi)、關(guān)顱過(guò)程中得到充分的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，還需要使患者能夠清醒配合神經(jīng)功能檢查，并且在術(shù)中喚醒過(guò)程中患者不會(huì)發(fā)生呼吸抑制、誤吸以及肢體和軀干不自主的活動(dòng)[11]。盡管用于全身麻醉和鎮(zhèn)靜的藥物多種多樣，但適合用于術(shù)中喚醒期的藥物很少。DEX具有劑量依賴(lài)性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，引發(fā)并維持患者處于自然非動(dòng)眼睡眠狀態(tài);醫(yī)護(hù)人員可以通過(guò)言語(yǔ)刺激將患者喚醒并進(jìn)行合作、交流，當(dāng)刺激消失后患者很快又可以進(jìn)入睡眠狀態(tài)。因此DEX是理想的選擇。眾多研究均表明DEX完全滿(mǎn)足術(shù)中神經(jīng)電生理測(cè)試和喚醒狀態(tài)下腫瘤切除所需的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的要求。Ard等人發(fā)現(xiàn)，在17例行語(yǔ)言功能區(qū)術(shù)中喚醒過(guò)程中僅用DEXc[12]，整個(gè)喚醒過(guò)程平穩(wěn)，患者僅出現(xiàn)輕微的嗆咳。作者在術(shù)后在對(duì)患者和手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行了隨訪調(diào)查，患者表示對(duì)麻醉很滿(mǎn)意，手術(shù)醫(yī)生則表示應(yīng)用DEX的患者術(shù)中腦組織張力小，且喚醒過(guò)程中配合度更高。目前，大量的臨床研究和應(yīng)用證實(shí)DEX對(duì)于功能區(qū)手術(shù)是安全、有效的，促進(jìn)了功能神經(jīng)外科的開(kāi)展和發(fā)展。

在開(kāi)顱手術(shù)中的應(yīng)用：在神經(jīng)外科開(kāi)顱手術(shù)中，各種刺激使交感神經(jīng)興奮起來(lái)，動(dòng)脈壓和腦血管也會(huì)相應(yīng)出現(xiàn)各種反應(yīng)，而腦血流的自主調(diào)節(jié)功能卻受到抑制，當(dāng)動(dòng)脈壓突然間增加術(shù)野可發(fā)生出血增多或者腦組織腫脹的情況;相反，腦血壓急劇下降時(shí)則會(huì)出現(xiàn)腦缺血的情況。DEX持續(xù)輸注可使皮質(zhì)醇、催乳素和血糖水平顯著降低，也可以降低圍手術(shù)期血中腎上腺素、去甲腎上腺素的水平，從而保證血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。大量動(dòng)物試驗(yàn)均證實(shí)輸注DEX可引起腦血流量（CBF）降低，但是不會(huì)引起腦氧代謝率（CMRO2）的變化。大量的臨床研究表明，開(kāi)顱手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)輸注DEX可穩(wěn)定患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，降低CMRO2，降低SIOO B、NSE、NO及TNF-α水平，提高SOD活性，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。在高血壓腦出血開(kāi)顱于術(shù)圍手術(shù)期持續(xù)輸注DEX 0.5μg/kg可以維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，并且可以減少烏拉地爾、丙泊酚的用量[13]。另外任長(zhǎng)和等人研究發(fā)現(xiàn)[14]，DEX還能夠提高開(kāi)顱手術(shù)患者術(shù)后MMSE評(píng)分，并隨使用劑量的增加而增加。

在介入手術(shù)中的應(yīng)用：隨著近幾年科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，介入治療作為一種侵襲性小、手術(shù)效果好的治療手段越來(lái)越得到廣泛的青睞。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是目前臨床上一種常見(jiàn)的高致死率和高致殘率的腦血管性疾病，隨著介入材料及技術(shù)的不斷進(jìn)步，血管內(nèi)介入栓塞術(shù)成了越來(lái)越多顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的首選治療方式。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入治療手術(shù)過(guò)程中，穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)、充分的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛以及可靠的制動(dòng)是對(duì)麻醉的基本要求。麻醉蘇醒期患者能夠平穩(wěn)過(guò)渡且能夠在耐受氣管插管的前提下，配合醫(yī)護(hù)人員的神經(jīng)查體，及時(shí)評(píng)估手術(shù)治療效果。而整個(gè)手術(shù)期間患者的躁動(dòng)、嗆咳以及循環(huán)的劇烈波動(dòng)，都有可能造成對(duì)于術(shù)結(jié)果影響巨大的惡性事件。研究發(fā)現(xiàn)[15]，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入于術(shù)過(guò)程中DEX能夠維持患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，保證良好的腦組織灌注，并且鎮(zhèn)靜效果滿(mǎn)意，減少了隨著麻醉作用減弱出現(xiàn)的躁動(dòng)及劇烈應(yīng)激反應(yīng)。另外，DEX還可以降低呼吸抑制和蘇醒延遲的風(fēng)險(xiǎn)，提供良好的蘇醒拔管條件，減少動(dòng)脈瘤再次破裂的風(fēng)險(xiǎn)[16]，其機(jī)制可能是DEX抑制了氣管拔管等強(qiáng)烈刺激引起的交感神經(jīng)興奮[17]。在缺血性腦卒中介人手術(shù)中，DEX同樣可以發(fā)揮上述的類(lèi)似作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明，對(duì)于缺血性腦損傷大鼠，DEX通過(guò)降低炎性因子水平[18]，干擾基因的表達(dá)而發(fā)揮腦保護(hù)作用[19]，顯著改善大鼠神經(jīng)功能缺失評(píng)分，減小大鼠腦梗死面積。但DEX對(duì)血管再通時(shí)間及效果的影響，仍需進(jìn)一步探究。

在神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的應(yīng)用：在重癥監(jiān)護(hù)病房，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療早已經(jīng)成為常規(guī)治療的一個(gè)重要組成部分，ICU患者常常都經(jīng)歷著不同程度的疼痛、譫妄、躁動(dòng)、覺(jué)醒等不適，這些不適是導(dǎo)致患者住ICU時(shí)間延長(zhǎng)、病死率升高的重要原因，在NICU更是如此。目前多種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)用于NICU患者，但沒(méi)有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)藥物。盡管在2017年的一項(xiàng)多中心臨床研究表明DEX對(duì)ICU患者死亡率及機(jī)械通氣的時(shí)間無(wú)明顯改善[20]，但有助于減少I(mǎi)CU患者及老年患者譫妄的發(fā)牛[21]，且與丙泊酚相比具有更好的人機(jī)同步性[22]。DEX能夠緩解患者在呼吸機(jī)治療期間的焦慮和煩躁，較舒適、安靜地接受氣管導(dǎo)管，并可隨時(shí)被喚醒配合相應(yīng)檢查治療。

膿毒血癥在NICU也并不少見(jiàn)，且容易導(dǎo)致多器官功能障礙，心臟、腎臟、肝臟常常是重要的受累器官。動(dòng)物試驗(yàn)表明，DEX能降低膿毒血癥大鼠海馬組織中TNF及IL-6水平，減輕腦組織炎性反應(yīng)，其機(jī)制可能與下調(diào)Toll樣受體-4mRNA表達(dá)有關(guān)[23]。大量的臨床研究證明，DEX能夠一定程度抑制膿毒癥患者細(xì)胞因子和炎性因子的釋放，對(duì)心、肝、腦、肺、腎等器官有一定的保護(hù)作用，但其具體機(jī)制及量效關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。

另外，DEX能在一定程度上預(yù)防術(shù)后患者寒戰(zhàn)、煩躁、惡心、嘔吐的發(fā)生，從而減少術(shù)后氧代謝的需要。在對(duì)NICU患者進(jìn)行有創(chuàng)操作及檢查時(shí)，如纖支鏡和支氣管導(dǎo)管檢查治療、胃腸道內(nèi)鏡檢查治療、氣管切開(kāi)等，小劑量DEX能夠提高操作過(guò)程中患者的耐受程度，穩(wěn)定循環(huán)，減少體動(dòng)和嗆咳的發(fā)生，且沒(méi)有明顯的呼吸抑制。

綜上所述，DEX已廣泛應(yīng)用于臨床，于神經(jīng)外科患者有較大的益處，但DEX發(fā)揮臨床作用的具體靶點(diǎn)、通路及量效關(guān)系并不十分明確，仍需進(jìn)一步探究。另外，部分研究結(jié)論是基于動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，需在臨床研究中進(jìn)一步證實(shí)。

性參考文獻(xiàn)

[1] Knaus A E.Muthig V，SChickinger S，et al.Al-pha2-adrenoceptor subtypes-unexpectedfunctions for receptors and ligands derivedfrom gene-fargeted mouse models[J].Neuro-chemistry International.2007.51（5）：277-281.

[2] Fairbanks CA.Stone LS，Wikox GL.Pharma-cological profiles of alpha2 adrenergic re-ceptor agonists identified using geneticallyaltered miceand isobolographic analysis[J].Pharmacol Ther.2009. 123：224-238.

[3]吳新民，薛張綱，馬虹，等.右美托咪定臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2018）[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2018.34（8）：820-823.

[4] Maze M，Scarfinic，Cavaliere F，et al.Newagents for sedation in the intensive care unit[J].Crit Care Clin.2001. 17（4）：881-897.

[5]Yang L，Xu JM，Jiang X，et al.Effect of dexme-detomidine onplasma brain-derived trophic factor：A double-blinf.ranand placebo一controlled study[J].UpSci.2013，118（4）：235-239.

[6] Xie C Y，Wang Z H，Tang J J.et al.Tof dexmedetomidine post-treatment on theinflammatory response of astrocyte inducedby lipopolysaccharide[J].Cell Biochem Bio-phys，2015，71（1）：407-412.

[7]王飛，李玉娟，曾敏婷，等.右美托咪啶通過(guò)抑制p38和JNK活化減少異氟醚誘導(dǎo)的新生大鼠海馬神經(jīng)元凋亡[J].中國(guó)病理生理雜志，2013.29（9）：1651-1656.

[8] Degos V，Chhor V.Brissaud O，et al.Neuropro-tective effects ofdexmedetomidineglutamate agonist-induced neuronal cell-death are related to increased astrocytebrain-derived neurotrophicfactor expression[J].Anesthesiology，2013.118（5）：1123-1132.

[9] Yan M，Dai H B，Ding T T，et al.Effects ofdexmedetomidine onthe release of glial cellline-derived neurotrophic factor from rat as-trocyte cells[J].Neurochem Int，2011，58（5）：549-557.

[10]錢(qián)寶民，高清麗，房立峰，等.右美托咪定對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷大鼠認(rèn)知功能和海馬CAI區(qū)氧化應(yīng)激的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2015.31（8）：801-805.

[11] 韓如泉，程灝，王德祥.神經(jīng)外科術(shù)中喚醒麻醉現(xiàn)狀[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2010，（4）.406—411.

[l2] Ard J.Doyle W，Bekker A.Dexmedein awake craniotomy：A technical note[J].SurgNeurol.2005.63：1 14-117.

[13]蔣蓉，梁濤，鄧佳，等.右美托咪定在高血壓腦出血患者開(kāi)顱手術(shù)中的麻醉效果[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2017，17（8）：1070-1071.

[14]任長(zhǎng)和，李繼東，張楊，等右美托嘧啶對(duì)開(kāi)顱手術(shù)患者術(shù)后早期神經(jīng)功能評(píng)分的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2017.38（8）：903-906.

[15]史記，劉雅，張娜娜，等鹽酸右美托咪定對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入手術(shù)患者術(shù)中及蘇醒期血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].河北醫(yī)藥，2017，39（24）：3719-3722.

[16]唐建成，黃煥森，徐世元.右美托咪定對(duì)大腦動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)患者氣管拔管反應(yīng)的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2018.39（9）：1291-1293.

[17] Manne GR，Upadhyay MR.Swadia V.Effectsof low dose dexmedetomidine infusion onhaemodynamic stress response，sedation andpost-operative analgesia requirement in pa-tients undergoing laparoscopic cholecystec-tomy[J]. Indian J Anaesth， 2014，58（6）：726-731.

[18] Liao Z，Cao D，Han X.et al.Both JNK and p38MAPK pathways participate in the protec-tion by dexmedetomidine against isoflu-rane-in-duced neuroapoptosis in the hippo-campus of neonatal rats[J].Brain ResBull，2014.107：69-78.

[19] Ding XD.Zheng NN，Cao YY.et al.Dexme-detomidine precondi-tioning attenuatesglobal cerebral ischemic injury following as-phyxial cardiac arrest[J].Int J Neurosci.2016.126（3）：249-256.

[20] Kawazoe Y，Miyamoto K.Morimoto T.et al.Ef-fect of Dexmedetomidine on Mortality andVentilator-Free Days in Patients RequiringMechanical Ventilation With Sepsis：A Ran-domized Clinical Trial[J].JAMA，2017.317（13）：1321-1328.

[21] Zhang Z，Chen K.Ni H.et al.Sedation of me-chanically ventilated adults in intensive careunit：a network meta-analysis[J].Sci Rep，2017.7：44979.

[22] Conti C.Ranieri V M，Costa R.et al.Effects ofdexmedetomidine and propofol on pa-tient-ventilator?interaction in diffi-cult-to-wean.mechanically ventilated pa-tients：a prospective，open-label，randomised.multicentre study[J].Critical Care.2016.20 （1）：206.

[23]蔡玥嬌，劉華躍，鐘麗敏，等. 右美托咪定對(duì) 膿毒癥大鼠腦組織炎性反應(yīng)的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志 .2013.33（6）：749-751.