李 爽,楊旭玲

0 引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是造成人類喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一。糖皮質(zhì)激素因其發(fā)揮較快的抗炎、止痛作用，用于RA的聯(lián)合治療，可以快速緩解患者腫痛癥狀，對(duì)于后續(xù)慢作用抗風(fēng)濕藥物的治療起到橋連接的作用。因其起效快，可以增加RA患者對(duì)治療的依從性及信心。然而糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)是目前治療中存在爭(zhēng)議的主要原因。金屬基質(zhì)蛋白酶3(Matrix metalloproteinase-3，MMP-3)是一種蛋白水解酶，是滑膜炎癥的一個(gè)特殊標(biāo)志物,可作為預(yù)測(cè)RA早期骨破壞的指標(biāo)。本研究觀察小劑量糖皮質(zhì)激素治療RA對(duì)MMP-3水平的影響，探討糖皮質(zhì)激素是否有抑制RA的骨破壞作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源為我院2016年5月至2017年10月門診及住院初診患者200例，病史均小于1年，且未經(jīng)過任何藥物治療的初發(fā)RA患者。上述患者均符合2010年EULAR對(duì)RA的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[1]，評(píng)分≥6分。200例患者中男48例，女152例，年齡32～74歲，平均51歲。因MMP-3檢測(cè)試劑盒說明書上對(duì)男性和女性參考值不同，將上述200例患者，按照性別、年齡平均原則，隨機(jī)分為對(duì)照組100例，男24例，女76例，年齡36～74歲，平均年齡51.5歲；激素組100例，男24例，女76例，年齡32～71歲，平均50.5歲。激素組及對(duì)照組病例均除外其他結(jié)締組織病、其他臟器功能不全、高血壓、冠心病、糖尿病、感染性疾病、腫瘤及眼底及視野等疾病。

1.2 研究方法 對(duì)照組給予患者依托考昔片60 mg，1次/d口服，連續(xù)2周，激素組給予患者醋酸潑尼松10 mg，晨起一次頓服，兩組患者同時(shí)給予來氟米特20 mg，1次/d口服，雷公藤20 mg，3次/d口服。兩組患者在治療前后同一時(shí)點(diǎn)進(jìn)行臨床指標(biāo)觀察和血清學(xué)檢查。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)兩組患者治療前后進(jìn)行評(píng)估，其中包括關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、計(jì)算疾病活動(dòng)性(DAS)28評(píng)分。判斷標(biāo)準(zhǔn)為DAS28>5.1表示疾病活動(dòng)，DAS28<3.2表示疾病活動(dòng)度低，DAS28<2.6表示疾病緩解[2]。 兩組患者在治療前后同一時(shí)點(diǎn)監(jiān)測(cè)MMP-3、血沉(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白。

2 結(jié)果

兩組臨床指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)比較：兩組患者治療前臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者DAS28評(píng)分在同一時(shí)點(diǎn)激素組均優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血清學(xué)指標(biāo)治療后激素組與治療前相比，與同期對(duì)照組相比,ESR、CRP、MMP-3水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

3 討論

RA是一種緩慢進(jìn)展的，具有侵襲軟骨并造成多臟器多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病,在我國(guó)的發(fā)病率為0.32%～0.38%，多見于中年女性。RA病理基礎(chǔ)為滑膜炎，表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞增生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、軟骨基質(zhì)降解以及血管翳形成等[3]。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)損壞和畸形，從而引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞及功能的喪失，給患者及家屬的身心帶來極大的負(fù)擔(dān)。RA不僅有關(guān)節(jié)受累，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外臟器受累，到終末期甚至危及生命。有研究表明，在RA發(fā)病2年內(nèi)，半數(shù)以上患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)不同程度受損的影像學(xué)改變。在RA起病早期，尤其是3個(gè)月內(nèi)，給予積極的治療其預(yù)后最佳。因此，早期診斷、早期治療對(duì)RA的預(yù)后至關(guān)重要。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

糖皮質(zhì)激素用于治療RA歷史較長(zhǎng)，因其短期內(nèi)能快速有效緩解 RA 患者的關(guān)節(jié)腫痛的臨床癥狀,曾一度被許多臨床醫(yī)師用做治療RA的首選藥物。近年來，越來越多的臨床研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素不僅可以有效緩解RA患者的病情,而且當(dāng)小劑量、長(zhǎng)期使用時(shí)，還可以延緩或阻止 RA 患者內(nèi)臟系統(tǒng)的受累。同時(shí)糖皮質(zhì)激素也是一把雙刃劍，長(zhǎng)期、不規(guī)律、大量服用，對(duì)體內(nèi)血脂、血糖、骨質(zhì)代謝有嚴(yán)重不良影響，亦會(huì)造成急性胃黏膜事件等[4]。臨床上對(duì)糖皮質(zhì)激素在RA治療中的應(yīng)用價(jià)值爭(zhēng)議較大[5]。因此，近年來，越來越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者把目光更投向小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥治療RA[6]。

MMP-3本身是一種蛋白水解酶，是滑膜炎癥的一個(gè)特殊標(biāo)志物。有研究表明，在RA患者任何階段血清中MMP-3水平均會(huì)升高。因此，MMP-3已作為預(yù)測(cè)RA早期骨破壞的指標(biāo)之一[7]。MMP-3是參與關(guān)節(jié)軟骨降解最重要的酶，不僅直接參與軟骨的侵蝕，還能激活其他膠原蛋白酶，引起一系列相關(guān)反應(yīng)，從而加重軟骨破壞，導(dǎo)致血管翳形成[8-9]。MMP-3主要由關(guān)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生，通過激活其他MMPs、降解關(guān)節(jié)中多種膠原纖維等基質(zhì)成分，加重RA的炎癥反應(yīng)并破壞軟骨和骨皮質(zhì)。MMP-3的表達(dá)受多種因子的調(diào)控，如促進(jìn)合成的白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子和表皮生長(zhǎng)因子等，以及抑制合成的維甲酸、糖皮質(zhì)激素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B等。而目前常用的RA病情活動(dòng)性評(píng)分如 DAS28、CDAI、SDAI等并不能很好地反映 RA 患者局部的滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞情況[10]。并且在RA早期，應(yīng)用X線檢查，骨破壞量變值體現(xiàn)不明顯，應(yīng)用MRI檢查受累關(guān)節(jié)，不僅患者本身經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，而且社會(huì)衛(wèi)生資源也被過度使用。日本的RA診療指南中已經(jīng)把MMP-3作為與ESR、CRP同等地位的RA隨訪實(shí)驗(yàn)室檢查必須項(xiàng)目[11]。因此,有關(guān)RA病情活動(dòng)性評(píng)估的方法仍有待進(jìn)一步完善。如能加入反映滑膜炎癥和(或)同時(shí)反映滑膜炎及骨破壞的指標(biāo),則能更好地反映RA病情活動(dòng)性。MMP-3 作為RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，已逐漸開始在RA滑膜炎癥監(jiān)測(cè)及藥物療效評(píng)估中應(yīng)用于臨床。

本研究?jī)山M患者治療后在同一時(shí)點(diǎn)上，不僅臨床指標(biāo)和DAS28評(píng)分有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血清學(xué)指標(biāo)ESR、CRP、RF及MMP-3水平變化均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物組的患者不僅在短時(shí)間內(nèi)炎性指標(biāo)得到有效控制，而且小劑量糖皮質(zhì)激素能起到有效抑制RA患者的骨破壞作用。目前在我國(guó)，MMP-3只用于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，尚未應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)，分析原因，可能與MMP-3試劑盒提供女性和男性正常參考值范圍存在較大差異有關(guān)[12]。在RA的治療中，相較高價(jià)格的生物制劑，糖皮質(zhì)激素更易被中國(guó)的RA患者所接受。小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物治療RA,不僅能快速有效地緩解患者痛苦，同時(shí)在短期內(nèi)降低臨床炎性指標(biāo)，最終增加患者對(duì)于治療的依從性，增加患者治療的信心，改善患者預(yù)后，值得臨床推廣。