周 易，田龍夫，周 帆，譚 露，李火平，彭愛珍

0 引言

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種病因尚不明確的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變可累及胃腸道各個(gè)部位，多見于末段回腸及其鄰近的結(jié)腸，呈節(jié)段性或跳躍式分布[1]，屬于炎癥性腸病的一種。本病病程多遷延，有終身復(fù)發(fā)傾向，不易根治，臨床以腹痛、腹瀉、體重下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點(diǎn)，可伴有發(fā)熱等全身表現(xiàn)以及關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害等。根據(jù)病變部位、程度、有無并發(fā)癥以及個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)和耐受程度，治療方法不盡相同。目前，CD的治療以藥物治療為主，營養(yǎng)支持、手術(shù)治療等亦發(fā)揮一定作用[2]。因此，在CD治療中存在藥物選用、給藥途徑選擇、維持治療及藥物不良反應(yīng)的預(yù)防等問題。本文介紹臨床藥師通過參與中度CD患者的治療，為醫(yī)護(hù)人員和患者提供藥學(xué)服務(wù)，制訂個(gè)體化藥物治療方案，保證了患者治療安全有效。

1 病例資料

患者，男，26歲，身高173 cm，體重51 kg，因“右下腹間斷性疼痛伴腹瀉3年余，加重4 d”入院?；颊?年來右下腹痛反復(fù)發(fā)作，為間斷性鈍痛，以夜間為著，進(jìn)食后加重，伴排便增多，每天3～5次，大便呈黃色糊狀，無頭暈、心慌，無反酸、惡心及嘔吐，無便血、發(fā)熱。外院腹部CT檢查示：右下腹回盲部腸管壁增厚，炎癥？腫瘤？腹部彩超檢查：右下腹異?；芈?，建議進(jìn)一步檢查?；颊邽檫M(jìn)一步診治，來我院就診，門診以“右下腹疼痛”收治消化內(nèi)科。

入院查體：T 36.7 ℃，P 116次/min，R 20次/min，腹平軟，未捫及包塊，右下腹壓痛，無反跳痛，聽診腸鳴音5～7次/min，移動(dòng)性濁音(-)。血常規(guī)：WBC 14.4×109個(gè)/L，N 83.4%；電解質(zhì)：Ca2+2.22 mmol/L，K+3.78 mmol/L；血生化：TB(總膽紅素)34.5 μmol/L、DB(直接膽紅素)14.8 μmol/L；便常規(guī)示：棕黃色稀糊樣便，白細(xì)胞(-)，紅細(xì)胞(-)；紅細(xì)胞沉降率44.00 mm/h；C反應(yīng)蛋白：32.3 mg/L。結(jié)腸鏡檢查示：回盲末端及回盲瓣多發(fā)性潰瘍伴糜爛，升結(jié)腸多發(fā)性息肉，管腔狹窄。病理學(xué)檢查示：(回盲瓣)黏膜慢性炎癥。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，臨床診斷為CD。入院后主要治療藥物見表1。

表1 主要治療藥物

2 主要治療藥物的分析與藥學(xué)服務(wù)

2.1 水楊酸類藥物的應(yīng)用 依據(jù)《我國炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2012年·廣州)》，氨基水楊酸類制劑主要適用于輕度活動(dòng)性CD的治療以及CD患者藥物誘導(dǎo)緩解后的維持治療。該患者雖屬于慢性活動(dòng)期的中度 CD，但無手術(shù)指征，治療方面仍以內(nèi)科治療為主，醫(yī)師認(rèn)為給予該患者氨基水楊酸類制劑抗腸道炎癥治療是合理的[3]，準(zhǔn)備給予柳氮磺吡啶。藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有多中心研究表明，氨基水楊酸類制劑美沙拉嗪緩釋顆粒對(duì)輕中度CD均有明顯的緩解作用[4]，并且美沙拉嗪緩釋制劑為pH依賴藥物，能在回腸末段和結(jié)腸定位釋放，適用于回腸結(jié)腸型CD，其不良反應(yīng)較柳氮磺吡啶少，無明顯的男性不育和骨髓抑制等，故建議醫(yī)師給予美沙拉嗪緩釋顆粒進(jìn)行治療。另外，生物堿類草藥及提取物在治療炎癥性腸病患者或?qū)嶒?yàn)性結(jié)腸炎的療效評(píng)價(jià)具有顯著的作用[5]。其中，小檗堿在生物堿抗炎活性中報(bào)道最多、引用最多，聯(lián)合水楊酸類制劑，可以降低疾病活動(dòng)指數(shù)和組織學(xué)損傷[6]。故建議醫(yī)師加用鹽酸小檗堿抗腸道炎癥，醫(yī)師采納。

2.2 糖皮質(zhì)激素的選用 對(duì)于中度活動(dòng)性CD患者，糖皮質(zhì)激素治療是首選[7]，因其可下調(diào)促炎基因的轉(zhuǎn)錄，抑制免疫細(xì)胞的募集和炎癥組織黏附分子的表達(dá)[8]，從而迅速控制活動(dòng)性CD病情緩解。醫(yī)師最初考慮給予醋酸潑尼松20 mg口服，2次/d。藥師注意到糖皮質(zhì)激素雖是誘導(dǎo)活動(dòng)期CD緩解的一種高效藥物，但長期大劑量使用可引起諸多不良反應(yīng)，如糖尿病、消化道損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、二重感染、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖、白內(nèi)障等[9]，且黏膜愈合率低，甚至引起死亡[10]。藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，雖然新型糖皮質(zhì)激素口服布地奈德在誘導(dǎo)輕中度活動(dòng)性回結(jié)腸CD緩解方面與傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素療效相近，但是其口服局部作用于腸道，經(jīng)肝臟首過代謝后全身生物利用度較低，引起的相關(guān)不良反應(yīng)較傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素明顯減少，安全性較高。歐洲CD和結(jié)腸炎組織共識(shí)會(huì)議推薦，對(duì)于輕、中度回結(jié)腸CD患者，可給予布地奈德9 mg/d治療8～16周，待病情緩解后逐步減少使用劑量[11]，并在3～4個(gè)月內(nèi)停藥，能更好地保護(hù)腎上腺功能。該患者病變部位在回盲部，為減少激素相關(guān)不良反應(yīng)，提高用藥安全性，藥師建議選用口服局部作用激素布地奈德[12]，醫(yī)師采納。

2.3 抗菌藥物治療選擇及腸道菌群的調(diào)節(jié) CD合并感染者首選抗菌藥物治療，但該患者無明顯發(fā)熱和肛周并發(fā)癥等癥狀，且抗菌藥物并非CD患者的一線治療藥物，藥師認(rèn)為該患者無抗菌藥物應(yīng)用指征，建議醫(yī)師停用環(huán)丙沙星和甲硝唑。目前CD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為免疫反應(yīng)、腸道細(xì)菌、遺傳因素是該病的共同致病因子[13]。因此，腸道菌群失調(diào)與 CD的發(fā)病密切相關(guān)[14]，此患者有明顯的腹瀉癥狀，故應(yīng)用微生態(tài)制劑利于患者的病情緩解[15-16]。酪酸梭菌制劑的成分是酪酸梭菌，其為人體腸道暫住菌，能與益生菌共生，促進(jìn)其增殖發(fā)育，并抑制致病菌的生長繁殖，進(jìn)而改善腸道微循環(huán)[17]。藥師建議停用抗菌藥物，給予酪酸梭菌活菌膠囊，醫(yī)師采納。

2.4 抑酸治療 糖皮質(zhì)激素可刺激胃酸和胃蛋白酶過多分泌，并抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，同時(shí)可增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮性，從而導(dǎo)致消化性潰瘍和出血[18]。此外，炎癥性腸病患者體內(nèi)活性氧(ROS)水平升高，炎癥黏膜抗氧化水平降低，最終導(dǎo)致慢性炎性損傷[19]，可導(dǎo)致或加重應(yīng)激性潰瘍。因此，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍或長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，臨床上一般給予護(hù)胃治療。有報(bào)道，質(zhì)子泵抑制劑可明顯改善CD患者癥狀[2]，故患者住院期間醫(yī)師給予奧美拉唑抑酸治療。對(duì)于奧美拉唑鈉的配制，臨床藥師向護(hù)士做了相關(guān)提醒：由于奧美拉唑穩(wěn)定性受溶液的pH值、光線、溫度等影響較大，特別是在酸性環(huán)境下，容易產(chǎn)生聚合反應(yīng)，導(dǎo)致其化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，出現(xiàn)變色現(xiàn)象，使藥效下降。配制和使用時(shí)需注意以下事項(xiàng)：①因?yàn)槠咸烟亲⑸湟簆H值為酸性，所以配制奧美拉唑要求選用包裝內(nèi)氯化鈉注射液作為溶媒[20]；②配制時(shí)不宜添加其他藥物；③配制時(shí)瓶塞應(yīng)使用酒精消毒，禁止回吸藥液操作，避免與其他藥物混合滴注；④配制后應(yīng)在25 ℃下保存，并于4 h內(nèi)滴注完畢，以確保藥物療效。

2.5 個(gè)體化營養(yǎng)支持 CD患者在其慢性腸道病變的進(jìn)程中，因膳食攝入不足、腸吸收不良、代謝率增高、服用某些藥物可干擾營養(yǎng)物質(zhì)吸收等因素，可導(dǎo)致包括某些維生素與礦物質(zhì)不足等營養(yǎng)素缺乏病[21]，如體重下降、低蛋白血癥等。有研究表明，營養(yǎng)支持治療不但能改善患者營養(yǎng)狀況，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，還能誘導(dǎo)和維持 CD 緩解[22]。因此，腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral nutrition，EN)給CD治療帶來了一次新的機(jī)遇，其作用機(jī)制可能是減少對(duì)相應(yīng)食物抗原的暴露，繼而減少腸道黏膜的破壞、炎癥因子生成和腸道菌群的易位，促進(jìn)腸上皮受損細(xì)胞的愈合，加強(qiáng)腸屏障功能，打破普通飲食影響疾病的惡性循環(huán)[23]。同時(shí)研究表明，EN能稀釋胃液，并在胃腸表面形成一層保護(hù)膜，從而減少CD患者氧源性應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[24]。該患者明顯消瘦，體重指數(shù)為17.04 kg/m2(<18.5 kg/m2)，臨床營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分>3分，故建議醫(yī)師增加對(duì)患者的營養(yǎng)支持治療，醫(yī)師采納。經(jīng)討論計(jì)算，給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(能全力) 500 ml tid 鼻飼，并適量補(bǔ)充電解質(zhì)維生素等。

3 主要治療藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師參與該患者藥物治療與監(jiān)護(hù)的全過程，為其建立藥歷，每天進(jìn)行獨(dú)立的藥學(xué)查房，對(duì)該患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)主要有如下幾點(diǎn)。①關(guān)注美沙拉嗪的使用與吸收：美沙拉嗪不能與降低腸道pH值的藥物或食物合用[25]，否則會(huì)影響其釋藥部位，減弱制劑的靶向作用而減弱療效，故建議患者2種藥物使用時(shí)間至少間隔1 h。②注意監(jiān)測口服激素布地奈德的不良反應(yīng)。③關(guān)注酪酸梭菌制劑用法：每次4粒，每天4次，最后一次用藥可在睡前服用。晚上起夜及進(jìn)食少，可使酪酸梭菌能在腸道內(nèi)充分定植從而產(chǎn)生酪酸發(fā)揮作用[26]。恢復(fù)期維持治療時(shí)服用次數(shù)改為每次3粒，每天3次，至少維持治療6～12個(gè)月。④注意監(jiān)測長期使用質(zhì)子泵抑制劑可增加感染發(fā)生率和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。⑤注意監(jiān)測患者微量元素：首先監(jiān)測患者微量元素并及時(shí)補(bǔ)充，同時(shí)，由于質(zhì)子泵抑制劑影響CD患者微量元素及維生素的吸收[27]，所以，應(yīng)關(guān)注微量元素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)。

4 患者的出院教育

經(jīng)抗腸道炎癥、腸道菌群調(diào)節(jié)、營養(yǎng)支持等一系列綜合性治療后，患者CD癥狀顯著緩解，醫(yī)師準(zhǔn)許患者出院。臨床藥師針對(duì)患者個(gè)體情況，給予下列提示。①心理輔導(dǎo)：告知患者CD病程多遷延，易復(fù)發(fā)，須堅(jiān)持規(guī)范治療。提醒患者按時(shí)服藥，維持治療，并保持樂觀的生活態(tài)度和健康的生活方式，保證充足的睡眠，避免精神緊張、過度勞累等。②膳食指導(dǎo)：提醒患者出院后營養(yǎng)與飲食搭配的重要性，堅(jiān)持少吃多餐，建議以流質(zhì)飲食為主，每2～3小時(shí)吃1頓飯，給予精細(xì)、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、高熱量、易消化少渣飲食，減輕腸道負(fù)擔(dān)，多攝入維生素和礦物質(zhì)豐富的食物，多吃魚類，忌食辛辣和刺激性食物，切忌吸煙飲酒。特別提醒患者慎用牛奶及乳制品，因有少數(shù)患者使用牛奶后癥狀復(fù)發(fā)的報(bào)道[28]。③定期復(fù)查內(nèi)鏡：可及時(shí)評(píng)估CD的嚴(yán)重程度和篩查腫瘤，也可作為藥物治療效果的評(píng)價(jià)以及劑量調(diào)整的依據(jù)。④美沙拉嗪的服用：建議患者出院后要堅(jiān)持足量、規(guī)范服用美沙拉嗪顆粒至少1年左右，待病情穩(wěn)定后6個(gè)月逐漸減至維持量，開始劑量為1 g，1次/d，維持劑量0.5 g，3次/d。注意觀察是否有頭痛、惡心、嘔吐等不良發(fā)應(yīng)，并定期檢查肝腎功能。⑤布地奈德的使用：糖皮質(zhì)激素雖不能維持緩解，且長期使用不良反應(yīng)多，但隨意減少劑量容易導(dǎo)致癥狀反跳[29]，建議患者定期復(fù)查腸鏡，待病情穩(wěn)定后，逐步減少口服使用布地奈德劑量，每2～4周減量3 mg/d[30]，并在3～4個(gè)月內(nèi)停藥。

5 小結(jié)

臨床藥師積極參與該例中度CD患者的整個(gè)治療過程，發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)師充分考慮各方面因素，制訂了包括氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素、微生態(tài)制劑、營養(yǎng)支持等個(gè)體化綜合性藥物治療方案，并就藥物的用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及患者的心理狀態(tài)等對(duì)患者進(jìn)行了用藥教育和心理疏導(dǎo)。同時(shí)，及時(shí)與護(hù)士溝通，為護(hù)士提供了藥學(xué)指導(dǎo)。及時(shí)查閱相關(guān)文獻(xiàn)和指南，結(jié)合患者的實(shí)際情況，修正藥物治療方案，并評(píng)估方案的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。臨床藥師積極參與患者的全程治療，掌握與醫(yī)護(hù)人員和患者的溝通技巧，以不斷完善優(yōu)化藥物治療方案和關(guān)注不良反應(yīng)為切入點(diǎn)，認(rèn)真做好藥學(xué)服務(wù)，在臨床實(shí)踐中不斷提高自身專業(yè)水平和臨床服務(wù)技能，保障了藥物使用的安全和有效，同時(shí)以細(xì)致、個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)在醫(yī)護(hù)人員和患者中樹立了良好形象，增強(qiáng)了患者的信任和依賴程度，提高了滿意度。