陰秀麗 孫艷芳 孫獻(xiàn)玲 陳青鳳 王亞平 李坤（通訊作者）

（1山東省榮軍總醫(yī)院 山東 濟(jì)南 250013）

（2山東省千佛山醫(yī)院消化內(nèi)科 山東 濟(jì)南 250014）

近年來亞太地區(qū)胃食管反流病（GERD）發(fā)病率逐年上升。既往數(shù)據(jù)提示我國北京、上海人群中GERD發(fā)病率約為5.77%，反流性食管炎發(fā)生率為1.92%［1］。隨著我國步入老齡社會(huì)，胃食管反流病發(fā)病日漸增多，其規(guī)范的診斷和治療愈加重要。毛華等人［2］的報(bào)道中稱唾液中的PGⅠ可有效反映患者反流癥狀，且敏感度較高。然而，機(jī)體的唾液分泌容易受到眾多方面的影響。有學(xué)者在此基礎(chǔ)上提出實(shí)施患者血清PG濃度檢測，從而研究患者血清PG和胃部疾病的關(guān)系［3］。本研究一方面采用中國版的RDQ量表進(jìn)行調(diào)查；另一方面測量納入對象經(jīng)過艾司奧美拉唑聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利治療前的血清PGⅠ、PGⅡ濃度，旨在探討血清胃蛋白酶原聯(lián)合胃食管反流量表的診斷價(jià)值，并通過COX回歸分析，評價(jià)RDQ得分和血清PG Ⅰ、PGⅡ濃度對患者預(yù)后的預(yù)測能力。

1.資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年6月－2016年5月在山東省榮軍總醫(yī)院和山東省千佛山醫(yī)院住院的山東籍老年GERD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GERD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥65歲；③山東籍患者；④自愿參與此項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①真菌、病毒或藥物等引起的食管相關(guān)疾病患者；②消化道潰瘍活動(dòng)期的患者；③有上消化道手術(shù)史的患者；④近期使用過H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等藥物的患者；⑤伴心、肺、肝腎等重要臟器功能不全者；⑥不能配合填寫問卷者。本研究共納入研究對象1331例，男性932例，女性399例，年齡65～83歲，平均年齡（67.43±9.72）歲，RDQ評分（12.23±0.49）。所有患者及家屬均簽署知情同意書，該研究獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 問卷調(diào)查及隨訪 對入選的1331例患者發(fā)放RDQ量表，在醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行評分。以燒心、胸骨后疼痛、反酸為統(tǒng)計(jì)癥狀，對近4周癥狀的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度分別進(jìn)行評分，總分≥12分為診斷GERD的標(biāo)準(zhǔn)[4]。將總分≥12分的GERD患者行心電圖、胸片檢查，剔除不能耐受胃鏡檢查的部分患者，進(jìn)行胃鏡檢查，明確有反流性食管炎（RE）和非糜爛性胃食管反流?。∟ERD），并評估有無黏膜損傷及程度。于治療前后分別行晨起時(shí)，不同分型患者的空腹血清PG濃度測定。此外，進(jìn)行為期2年的隨訪，記錄隨訪期間有無食管局部并發(fā)癥和食管外并發(fā)癥；對于3個(gè)月內(nèi)未再住院或者是門診檢查的患者，對其進(jìn)行電話隨訪，首次隨訪時(shí)間為2012年9月。隨訪截止時(shí)間為2018年5月。根據(jù)隨訪結(jié)果，將顯效和有效的歸為良好結(jié)局組，無效的患者歸為不良結(jié)局組。

1.2.2 藥物治療 研究中所有患者均采用艾司奧美拉唑聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利進(jìn)行治療。艾司奧美拉唑（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)為H20046379）口服劑量為20 mg/次，1 次/日；枸櫞酸莫沙必利（住友制藥（蘇州）有限公司，生產(chǎn)批號(hào)為6299C）口服劑量為5mg/次，3次/日，同時(shí)對患者進(jìn)行健康教育，并對患者的生活方式進(jìn)行干預(yù)性調(diào)節(jié)[5]。

1.2.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)室檢測方法 患者的臨床治療效果根據(jù)其臨床病癥改善情況分為顯效、有效和無效，其中顯效為患者的反酸、燒心和食管外刺激癥狀均顯著減輕，同時(shí)（或）其內(nèi)鏡檢查顯示食管反流、糜爛等病癥也顯著改善；有效則癥狀有明顯的改善，同時(shí)（或）其內(nèi)鏡檢查表明其病癥有部分緩解；無效則為患者的癥狀或內(nèi)鏡檢查顯示均無顯著改善?；颊叩呐R床治療有效率為顯效和有效率之和。本研究中PG的檢測步驟：于清晨取患者空腹血液標(biāo)本，離心機(jī)離心十分鐘（2000r/min），將上層血清儲(chǔ)存于－20℃的冰箱，等待下一步檢測。通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，行定量檢測，記錄待測血清中PGⅠ和PGⅡ的濃度，并計(jì)算兩者的比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 GERD患者的基本情況

納入研究的1331例GERD患者中，年齡為（67.43±9.72）歲，PGⅠ為（41.12±6.68）μg/L，PGⅡ?yàn)?8.59±3.37)μg/L，見表1。

表1 1331例GERD患者的基本情況

2.2 影響GERD患者預(yù)后的單因素分析

將可能影響疾病預(yù)后的影響因素（性別、年齡、PGⅠ、PGⅡ、RDQ得分）逐個(gè)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：年齡、性別等指標(biāo)對疾病預(yù)后無顯著影響（P＞0.05），PGⅠ、PGⅡ和RDQ得分等指標(biāo)對疾病預(yù)后有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者良好預(yù)后的COX單因素分析

2.3 影響GERD患者預(yù)后的多因素分析

對單因素分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行進(jìn)一步的多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示：PGⅠ、PGⅡ和RDQ得分均是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素；根據(jù)本研究中的RR值，RDQ得分、PGⅠ和PGⅡ?yàn)槲ｋU(xiǎn)因素，見表3。

表3 患者預(yù)后影響因素的COX比例回歸分析

2.4 ROC曲線評價(jià)三種檢查方法診斷效能

經(jīng)過治療后，結(jié)果顯示有效的患者數(shù)1234例，有效率為92.71%；無效的患者為97例。運(yùn)用ROC曲線進(jìn)一步分析PGⅠ、PGⅡ和RDQ得分對于GERD患者良好預(yù)后的預(yù)測能力，其結(jié)果顯示：RDQ得分在本研究中所得ROC曲線下的面積為0.813（95%置信區(qū)間：0.770～0.857），其預(yù)測的敏感性和特異性均較高；PG I在ROC曲線下的面積是0.715（95% 的置信區(qū)間是0.662～0.768），其預(yù)測的敏感性和特異性一般；PG Ⅱ在ROC曲線下的面積是0.695（95% 的置信區(qū)間是0.644～0.746），其預(yù)測的敏感性和特異性較低，詳情見圖1。

圖1 PGⅠ(μg/L)、PGⅡ(μg/L)和RDQ得分預(yù)測患者良好預(yù)后的ROC曲線

3.討論

目前研究表明，GERD的發(fā)病機(jī)制是多因素共同作用的結(jié)果。隨著年齡的增長，食管下段括約?。↙ES）松弛、壓力下降，食管抗反流能力下降；老年人胃腸道動(dòng)力下降、胃排空延遲，黏膜表面黏液層變薄、黏膜下血流減少等因素導(dǎo)致食管黏膜防御能力下降，所以在老年GERD患者中，RE的發(fā)病率更高。

目前針對胃食管反流病的診斷，強(qiáng)調(diào)內(nèi)鏡檢查、食管pH值監(jiān)測、食管測壓等檢查，操作相對復(fù)雜，不適合大規(guī)模的人群篩查。因此需要簡便、易行、無創(chuàng)的，相對準(zhǔn)確的GERD篩查手段。本研究通過COX單因素和多因素回歸分析，也得出了RDQ得分和PGⅠ、PGⅡ是影響患者良好預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本位通過ROC曲線，進(jìn)一步探究RDQ得分和PGⅠ、PGⅡ?qū)颊哳A(yù)后的預(yù)測能力，結(jié)果顯示RDQ得分的預(yù)測能力較好，其特異性和敏感度均較高；PGⅠ也有一定的預(yù)測能力，但不如RDQ得分預(yù)測能力強(qiáng)。RDQ得分能夠直觀顯示患者的臨床癥狀，因此，根據(jù)臨床表現(xiàn)，預(yù)測患者預(yù)后，可以取得良好效果。PGⅠ也有一定的預(yù)測能力，原因可能如下：在胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制中，PG起著重要作用，可在胃酸中進(jìn)一步活化為胃蛋白酶，可引起食管或者是咽喉部的黏膜的損傷，導(dǎo)致患者出現(xiàn)GERD的相關(guān)癥狀[5]。因此，通過患者血清PG的濃度，可有效預(yù)測患者的預(yù)后，指導(dǎo)臨床上藥物治療方案及時(shí)間的選擇。

在胃食管反流病的臨床治療中首要措施是進(jìn)行抑酸治療，臨床常用藥物是質(zhì)子泵抑制劑（PPI），通過選擇性的非競爭性的抑制胃壁細(xì)胞，從而阻斷胃酸的分泌，進(jìn)而降低胃內(nèi)酸度[7]。艾司奧美拉唑有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢：在胃酸分泌的抑制作用中其效果更佳，并且作用時(shí)間較長，穩(wěn)定性較好[8]。應(yīng)用艾司奧美拉唑后，治療組、對照組均有很高的緩解率。但是聯(lián)合治療組療效顯著高于單藥對照組，我們分析主要原因是老年患者胃腸道動(dòng)力下降，引起胃排空延遲，刺激胃酸分泌，同時(shí)導(dǎo)致食管括約肌出現(xiàn)相對性松弛現(xiàn)象。因此，艾司奧美拉唑聯(lián)合枸櫞酸莫沙必利能夠顯著改善患者的癥狀，并且具有很高的安全性，值得在臨床上應(yīng)用。