許雪冉 孫 強(qiáng) 陰 佳 姚 璐 劉胤岐

1.山東大學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院 山東濟(jì)南 250012 2.國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與政策研究重點實驗室(山東大學(xué)) 山東濟(jì)南 250012

自1928年青霉素被發(fā)現(xiàn)以來，抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用對人類的健康和社會的進(jìn)步發(fā)揮了巨大的促進(jìn)作用。然而自20世紀(jì)70年代末，新型抗生素的研發(fā)速度漸慢，1984年以來再無全新結(jié)構(gòu)的抗生素上市。[1]相對應(yīng)的是，抗生素耐藥問題的迅速加劇，并在世界范圍內(nèi)逐漸蔓延。[2]其中，抗生素濫用是造成耐藥性的重要原因之一，過去10年間，全球抗生素處方量相比之前增加了36%；相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，多達(dá)50%的抗生素使用不當(dāng)。[3]這促使世界各國對抗生素耐藥問題越來越重視并相繼采取了治理行動，然而通過梳理國際文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前尚無文章系統(tǒng)梳理世界各國和各個組織的治理情況，因此本文從研究角度將抗生素耐藥性全球治理的發(fā)展歷程進(jìn)行歸納梳理，總結(jié)并探討其趨勢和特點，以期為抗生素耐藥性持續(xù)治理提供借鑒。

1 研究方法

本研究采用范圍綜述的方式，由兩名研究員獨立的開展文獻(xiàn)檢索和篩查工作。

1.1 數(shù)據(jù)收集

在常用期刊數(shù)據(jù)庫ISI Web of Science、Pubmed、Medline中，以“Antibiotic resistant”、“AMR”、“antimicrobial resistant”、“globalization”、“global”、“worldwide”、“international”、“stewardship”、“governance”、“administration”、“intervention”、“strategy”、“control”、“policy”、“progress”和“development”為關(guān)鍵詞對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。同時在世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)、聯(lián)合國(United Nations，UN)、聯(lián)合國糧農(nóng)組織(Food and Agriculture Organization of the United Nations，F(xiàn)AO)、世界動物衛(wèi)生組織(World Organization for Animal Health，OIE)等與抗生素耐藥治理有關(guān)的關(guān)鍵行為體的網(wǎng)站收集相關(guān)報告、會議記錄、政策簡報等資料。

1.2 分析方法

依據(jù)范圍綜述的分析方法，制定信息提取表。以發(fā)表時間、文獻(xiàn)或者文件題目、作者或發(fā)布機(jī)構(gòu)、主要事件、文件類資料的文號等作為提取指標(biāo)，依次對每份納入的資料進(jìn)行信息的提取。通過對提取表中的內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)和具體分析，梳理抗生素耐藥性全球治理的發(fā)展階段、特點和趨勢。

2 研究結(jié)果

2.1 期刊文獻(xiàn)檢索結(jié)果與分析

將檢索出的文獻(xiàn)合并后去除重復(fù)，共計檢索出文獻(xiàn)8 102篇，后由兩名研究人員分別對所有文獻(xiàn)的題目和摘要逐一進(jìn)行閱讀，對篩查出的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行合并去重后，共篩查出305篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)閱讀全文后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除不相關(guān)文獻(xiàn)74篇，排除后合計231篇文獻(xiàn)納入分析。

納入的有關(guān)國際抗生素耐藥性治理的文獻(xiàn)中，最早的一篇發(fā)表于1983年，發(fā)表數(shù)量呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢，2000年以前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，僅占7%。2001—2010年文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量變化趨于平緩，2011年開始明顯增加。近幾年間，有關(guān)抗生素耐藥性全球治理的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量較之前翻了幾倍，在2015年到達(dá)頂峰(圖1)。

圖1 抗生素耐藥性全球治理文獻(xiàn)發(fā)表年度分布

在納入的相關(guān)文獻(xiàn)中，原創(chuàng)性研究112篇，占48.5%；綜述類文章65篇，占28.1%，主要描述世界各國抗生素耐藥問題的嚴(yán)重性、探討和比較各國治理策略和行動；會議學(xué)術(shù)報告類文章12篇；新聞報道類文章17篇，其中有9篇來自于WHO；其余25篇文獻(xiàn)被歸為其他類。

2.2 抗生素耐藥性全球治理的發(fā)展歷程

2.2.1 第一階段：萌芽階段(20世紀(jì)80—90年代)

在可查閱的資料中，最早針對抗生素耐藥問題的全球治理是WHO的抗生素耐藥技術(shù)工作組于1981年11月23—27日召開的控制耐藥細(xì)菌的會議，[4]提出了監(jiān)測病原菌耐藥以及控制抗生素在醫(yī)院中的使用。之后近20年時間是全球開展抗生素耐藥治理的萌芽階段，主要有以下特點：

(1)立足于醫(yī)院，以監(jiān)測為主要治理手段。在這一時期WHO、FAO等國際組織主要針對醫(yī)院的抗生素濫用問題提出了促進(jìn)合理用藥和耐藥監(jiān)測的想法, 同時WHO牽頭開展了相關(guān)的監(jiān)測行動，并初步建立了全球性的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，通過監(jiān)測耐藥情況和趨勢以引起世界各國的注意。1989年WHO抗生素耐藥監(jiān)測合作中心開發(fā)了WHONET軟件[5]，至1996年包括中國在內(nèi)有31個國家的160個臨床、公衛(wèi)、獸醫(yī)及食品實驗室使用了WHONET系統(tǒng)對抗生素耐藥進(jìn)行了監(jiān)測，部分國家發(fā)表了監(jiān)測結(jié)果[6]。該系統(tǒng)的使用有助于以統(tǒng)一的方式顯示從各個地區(qū)獲得的抗生素耐藥數(shù)據(jù)，以幫助報告和跟蹤各地區(qū)和全球的耐藥性趨勢，從而制定決策、采取行動。[7-8]1998年，14個歐美國家合作成立了針對醫(yī)院中出現(xiàn)的抗生素耐藥性的國際監(jiān)測項目(International Network for the Study and Prevention of Emerging Antimicrobial Resistance，INSPEAR)，該項目的實施可迅速向世界各地的醫(yī)院發(fā)送新出現(xiàn)的耐藥生物信息，以此作為預(yù)防新病原體出現(xiàn)或傳播的有效模式。[9]

(2)由發(fā)達(dá)國家主導(dǎo)。這一階段世界范圍內(nèi)還未真正重視到抗生素耐藥性問題的嚴(yán)重性，治理行動由發(fā)達(dá)國家主導(dǎo)，同時主要由來自發(fā)達(dá)國家的有效監(jiān)測數(shù)據(jù)為抗生素耐藥全球治理策略的制定提供依據(jù)。1995年由美國微生物學(xué)會(American Society for Microbiology，ASM)建立的一個工作小組建議針對抗生素問題采取監(jiān)測措施[10]，后于1996年成立了國家抗生素耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)(The National Antimicrobial Resistance Monitoring System for Enteric Bacteria，NARMS)[11]；歐洲委員會也在1998年建立了歐洲最大的公共資助抗生素耐藥性監(jiān)測網(wǎng)(European Antimicrobial Resistance Surveillance Network，EARS-Net)，該監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的出現(xiàn)提高了歐洲監(jiān)測數(shù)據(jù)的質(zhì)量，提供了大量有關(guān)抗生素耐藥性的參考數(shù)據(jù)[12]。除此之外，許多發(fā)達(dá)國家在這個階段就已經(jīng)發(fā)布了本國的治理計劃，如1995年丹麥開始監(jiān)測可食用動物的抗生素藥物使用情況，并發(fā)布了綜合性抗生素耐藥性監(jiān)測和研究計劃[13-14]，同年瑞典也發(fā)布了一項全國性的應(yīng)對抗生素耐藥性的戰(zhàn)略計劃[15]。

2.2.2 第二階段：快速發(fā)展階段(21世紀(jì)初—2010年)

2001年，WHO發(fā)布了當(dāng)時非常具有影響力的一份治理策略“遏制抗生素耐藥性全球戰(zhàn)略”[16]，其中包含14項重點干預(yù)措施和67項建議，該戰(zhàn)略作為有針對性的宣傳工具，進(jìn)一步提高了世界范圍內(nèi)對抗生素耐藥問題的認(rèn)識[17]。21世紀(jì)初至2010年進(jìn)入了抗生素耐藥性全球治理的快速發(fā)展階段，這個階段的治理行動主要有以下特點：

(1)國際組織推動下，治理行動蔓延至發(fā)展中國家。在這一時期國際組織開始頻繁制定抗生素耐藥性的全球治理策略并開展行動，號召世界各國加入到抗生素耐藥問題的治理中。根據(jù)WHO的建議，歐美國家率先采取了更加廣泛的行動，美國政府部門先后發(fā)布了幾份公共衛(wèi)生行動計劃，其中較有影響力的一份是于2001年1月公布的呼吁采取“果斷行動”遏制抗生素耐藥性蔓延的全面公共衛(wèi)生行動計劃。[18]歐洲也成立了抗生素耐藥性監(jiān)測研究小組(ESCMID Study Group for Antimicrobial Resistance Surveillance，ESGARS)，探討耐藥性監(jiān)測技術(shù)的多樣性，審查耐藥性數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測項目網(wǎng)絡(luò)之間的聯(lián)系。[10]2005年第58屆世界衛(wèi)生大會通過了對《國際衛(wèi)生條例》的修訂，要求WHO和會員國加強(qiáng)合作，增加在發(fā)展中國家的抗生素耐藥監(jiān)測資源。[19]基于此，發(fā)展中國家也逐漸開展了本國的治理行動。2003年，泰國在成功控制SARS傳播的基礎(chǔ)上，通過政府的支持，于2004年建立了國家抗生素耐藥性監(jiān)測中心和食品生產(chǎn)動物抗生素耐藥性監(jiān)測中心。[20]中國為應(yīng)對日益嚴(yán)重的抗生素耐藥性問題，在2004年發(fā)布了在臨床實踐中使用抗菌藥物的指南，旨在指導(dǎo)抗生素使用和禁止向沒有處方的患者銷售抗生素。[21-22]

(2)全球治理向多領(lǐng)域拓展。這一階段，除了監(jiān)測措施外，對抗生素耐藥性的治理行動開始拓寬，跨領(lǐng)域跨區(qū)域合作日益頻繁，同時世界范圍內(nèi)開始重視社會和公眾的參與。其中比較有代表性的行動是歐洲疾病預(yù)防與控制中心指定2008年11月18日為歐洲抗生素意識日(European Antibiotic Awareness Day，EAAD)，并在每年的這一天舉辦宣傳活動，抗生素意識日使全歐洲的社會公眾對預(yù)防感染和合理使用抗生素的必要性有了更廣泛的認(rèn)識。[23]此外，F(xiàn)AO、WHO和OIE開展了衛(wèi)生、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)的聯(lián)合治理行動，其中于2007年聯(lián)合發(fā)布的一項重要的抗生素聯(lián)合分類，目的就是在動物衛(wèi)生需求和公共衛(wèi)生考慮之間找到適當(dāng)?shù)钠胶?。[24]

2.2.3 第三階段：全面覆蓋階段(2011年至今)

2015年，第68屆世界衛(wèi)生大會通過了抗生素耐藥性全球行動計劃(Global Action Plan，GAP)，概述了在“One Health”框架下多個部門聯(lián)合開展抗生素耐藥的治理行動的主要目標(biāo)，并要求會員國在兩年內(nèi)制定各自的國家行動計劃[29]。這代表抗生素耐藥治理開啟跨地域、跨部門的全面治理階段，其特點包括：

(1)重要政策報告引起全世界關(guān)注。近十年間，國際組織和世界各國紛紛發(fā)布了針對抗生素耐藥問題的政策報告，這些報告的發(fā)布使越來越多的國家，特別是發(fā)展中國家對抗生素耐藥性問題有了更清楚地了解，并深刻意識到了其嚴(yán)重性。2014年5月，WHO發(fā)表了“抗生素耐藥性：全球監(jiān)測報告” 和“抗生素耐藥性全球地圖”，并警示說“后抗生素”時代可能很快就會成為現(xiàn)實。[25-26]同年12月，英國政府委任經(jīng)濟(jì)學(xué)家吉姆奧尼爾組織撰寫并出版的報告《抗生素耐藥性：應(yīng)對一場衛(wèi)生和國家財富的危機(jī)》，是其根據(jù)2013年的“五年戰(zhàn)略規(guī)劃”發(fā)表的抗生素耐藥性的年度進(jìn)展和實施報告。這份報告預(yù)計未來35年內(nèi)，將有3億人死于抗菌素耐藥性且將給世界經(jīng)濟(jì)帶來災(zāi)難性的打擊。[27]

(2)最高政治層面聚焦抗生素耐藥問題。全球化的加速使得抗生素耐藥性問題愈加嚴(yán)峻，區(qū)域性的治理行動無法真正解決這一問題，幾次國際會議將抗生素耐藥問題提升到了新的政治高度。2016年的杭州G20以及2017年德國漢堡G20峰會，均指出抗生素不僅嚴(yán)重危害公眾健康，同時對經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展均產(chǎn)生不利影響。此外，在WHO等國際組織及各類民間組織的推動下，抗生素耐藥的議題被推至聯(lián)合國。2016年9月21日，聯(lián)合國第71屆大會第四次會議上提出“解決這個迫在眉睫的全球性挑戰(zhàn)：抗生素耐藥性”。世界各國領(lǐng)導(dǎo)人在這次會議上簽署了宣言，承諾要解決抗生素耐藥性問題并制定國家行動計劃[28]，這是歷史上第四次針對健康問題召開的高級別會議。

(3)多國參與下的全面治理。此階段，多數(shù)發(fā)展中國家制定了本國的全面治理計劃并積極參與到全球治理行動中。印度、南非、越南、菲律賓等國在GAP發(fā)布后紛紛設(shè)立了國家監(jiān)測機(jī)構(gòu)，收集、跟蹤和報告抗生素耐藥的趨勢。[29]其中南非于2014年發(fā)布了“抗生素耐藥性國家戰(zhàn)略框架”，截至2017年，非洲地區(qū)已有47個國家實施了“對抗抗生素耐藥性的一攬子計劃”。[30]2016年，中國14部委聯(lián)合發(fā)布了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃(2016—2020年)》[31]，旨在從國家層面多個領(lǐng)域開展有效遏制細(xì)菌耐藥的行動。2014年中國舉辦了“One Health”國際研討會，來自7個國家的200多名國際代表共同討論了“人畜共患病、食品安全、環(huán)境科學(xué)和抗生素耐藥性”問題。該會議不僅建立了“One Health”的官方網(wǎng)站，同時也為抗生素耐藥治理的國際合作提供了平臺。[32]

3 討論

3.1 抗生素耐藥性全球治理不同階段的特點和原因

抗生素耐藥問題全球治理的第一個階段是20世紀(jì)80—90年代的萌芽階段。從20世紀(jì)50年代初開始頻繁報道醫(yī)院發(fā)生的耐青霉素葡萄球菌感染[33-34]，到80年代初耐多藥金葡菌成為導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要因素[35-37]，耐藥菌在醫(yī)院的傳播開始引起WHO等國際組織以及歐美等發(fā)達(dá)國家關(guān)注。同期，新抗生素的出現(xiàn)也越來越少，人們逐漸意識到僅靠發(fā)現(xiàn)和研發(fā)新抗生素不能解決抗生素耐藥的問題。因此，在這一階段國際上主要采取了以發(fā)達(dá)國家為主導(dǎo)、針對醫(yī)院、以監(jiān)測為主要手段的治理策略。

21世紀(jì)以來，全球化使世界各國的關(guān)系越來越緊密，商貿(mào)、旅游的日益頻繁使抗生素耐藥性的危害日益凸顯，同時農(nóng)業(yè)上抗生素濫用越嚴(yán)重，以對醫(yī)院監(jiān)測為主的治理策略難以控制抗生素耐藥問題。因此全球治理進(jìn)入了第二階段，即從21世紀(jì)初到2010年的快速發(fā)展階段，治理策略從以耐藥監(jiān)測為主轉(zhuǎn)變?yōu)槎囝I(lǐng)域共同治理。此階段基于WHO遏制抗生素耐藥性全球戰(zhàn)略，各國的抗生素耐藥性治理有了方向，發(fā)展中國家也逐漸參與到全球治理行動中，治理行動逐漸向多地區(qū)多領(lǐng)域拓展。

第三階段為全面覆蓋階段，越來越多的國家積極參與到抗生素耐藥的全球治理中，聯(lián)合國和各政治論壇的關(guān)注和重視將抗生素耐藥問題提高到政治高度，各權(quán)威機(jī)構(gòu)和領(lǐng)域的專家學(xué)者的政策報告引起全世界的關(guān)注，WHO出臺了指導(dǎo)各國家開展全面治理行動的方案。越來越多的國家開始制定計劃并采取嚴(yán)格的措施來控制、預(yù)防和監(jiān)控抗生素耐藥性，抗生素耐藥性治理進(jìn)入全球行動階段。

3.2 抗生素耐藥性全球治理對我國的借鑒意義

3.2.1 多領(lǐng)域協(xié)同治理抗生素耐藥性

目前中國抗生素耐藥性的治理主要由國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局牽頭，其工作重心主要在醫(yī)院，很少涉及其他領(lǐng)域。但縱觀國際越來越多的有效措施都是聯(lián)合衛(wèi)生、食品、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等多個領(lǐng)域共同開展。因此，我國政府和各領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者應(yīng)在國家行動計劃的帶動下，積極開展跨領(lǐng)域跨部門的合作。比如可制定全鏈條的監(jiān)測計劃，農(nóng)業(yè)部負(fù)責(zé)監(jiān)測動物使用及耐藥情況，疾控中心監(jiān)測人類的使用和耐藥情況，環(huán)境部監(jiān)測水和土壤中抗生素殘留以及耐藥情況等，并建立數(shù)據(jù)平臺共享各部門監(jiān)測數(shù)據(jù)。

3.2.2 以更加積極主動的姿態(tài)參與全球治理

任何國家都難以單獨應(yīng)對抗生素耐藥性問題，因此，下一步中國應(yīng)主動加入全球抗生素耐藥監(jiān)測系統(tǒng)(Global antimicrobial resistance surveillance system, GLASS)，逐步與國際分享現(xiàn)有的耐藥數(shù)據(jù)，實時參與和關(guān)注全球監(jiān)測工作。此外，與其他國家開展研究合作。

3.2.3 提高社會公眾對抗生素耐藥性的重視

我國從21世紀(jì)初已經(jīng)開始關(guān)注抗生素耐藥問題，但側(cè)重于臨床實踐，然而抗生素耐藥性的發(fā)展影響每一個人，因此社會各界和公眾都可以為遏制抗生素耐藥性的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。我國政府和可以參考?xì)W洲抗生素意識日，每年選取一天集中開展抗生素使用和耐藥現(xiàn)狀的宣傳活動，加強(qiáng)公眾對抗生素耐藥性問題的了解，有針對性的對不同人群進(jìn)行抗生素耐藥性知識宣傳，使公眾自覺參與到抗生素耐藥治理行動中。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。