劉曉依， 陳 琢， 吳 靜， 金瑩瑩， 陳同辛， 陳 戟

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心a.皮膚科；b.過敏免疫科，上海 200127）

原發(fā)性免疫缺陷病 （primary immunodeficiency disease,PID）是一組因免疫活性細(xì)胞和免疫活性因子先天發(fā)育不全引起的免疫反應(yīng)缺如或降低，導(dǎo)致機(jī)體抗感染免疫功能低下的臨床綜合征。隨著分子診斷方面的進(jìn)步，大量新的PID病種已經(jīng)被認(rèn)識(shí)，并有近300種致病基因已被確認(rèn)，而新的致病基因也在不斷被發(fā)現(xiàn)[1]。確診PID十分重要，早期診斷可以及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行治療以挽救其生命，同時(shí)避免出現(xiàn)并發(fā)癥，對(duì)于提高其生活質(zhì)量也有重要意義。

PID主要依據(jù)患者反復(fù)出現(xiàn)的感染表現(xiàn)以及炎性或免疫性的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常來作出臨床診斷。皮膚是原發(fā)性免疫缺陷病受累的器官之一，PID相關(guān)的皮膚改變包括皮膚感染（細(xì)菌、真菌和病毒感染）、濕疹樣皮炎、皮膚肉芽腫形成以及一些特殊的免疫缺陷綜合征相關(guān)皮膚癥狀等，是診斷PID的重要線索。皮膚科醫(yī)師可能會(huì)遇到部分出現(xiàn)PID早期皮膚癥狀的患兒，如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)一步檢查，盡早發(fā)現(xiàn)病因、確診疾病，對(duì)于改善患兒的預(yù)后有很大幫助。

本研究分析總結(jié)我院確診的皮膚表現(xiàn)較為顯著的4種常見PID的臨床感染情況和皮膚特征，對(duì)比4種不同類型PID疾病間的差異。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象與診斷標(biāo)準(zhǔn)

從2003年1月至2016年7月期間，約有600例懷疑PID的患者來我院就診。其中來自85個(gè)家族的87例患者（男79例，女8例）經(jīng)臨床和基因診斷為四種類型的PID，其中36例（男35例，女1例）確診為慢性肉芽腫病 （chronic granulomatous disease,CGD），14例（男7例，女7例）確診為高IgE綜合征（hyper-IgE syndrome,HIES），22 例（均為男性）確診為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency，SCID），15 例（均為男性）確診為 Wiskott-Aldrich 綜合征 （Wiskott-Aldrich syndrome,WAS）。36例CGD患者發(fā)病時(shí)的年齡為0～2歲，中位發(fā)病年齡為1個(gè)月；診斷時(shí)的年齡為1個(gè)月至15歲，診斷年齡中位數(shù)為1.46歲。其中，14例HIES患者發(fā)病時(shí)的年齡為28 d至5歲，中位發(fā)病年齡為9.48個(gè)月；診斷時(shí)的年齡為3～15歲，平均診斷年齡為（9.57±4.07）歲。22例SCID患者發(fā)病時(shí)的年齡為0～8 個(gè)月，平均發(fā)病年齡為（2.83±2.24）個(gè)月；診斷時(shí)的年齡為18 d至13個(gè)月，平均診斷年齡為（5.50±2.67）個(gè)月。15例WAS患者發(fā)病時(shí)的年齡為0～8個(gè)月，中位發(fā)病年齡為1個(gè)月，平均診斷年齡為（7.20±5.83）個(gè)月。

CGD、SCID和WAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于泛美免疫缺陷組和歐洲免疫缺陷學(xué)會(huì)的建議[2]。HIES根據(jù)遺傳方式分為常染色體顯性（Autosomal dominance,AD）遺傳HIES（AD-HIES）和常染色體隱性遺傳HIES，本研究中確診的均為AD-HIES。AD-HIES的臨床診斷基于以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD-HIES的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，如濕疹、皮膚和肺部細(xì)菌感染（特別是肺膨出和支氣管擴(kuò)張）、特征性面容、異常骨折、脊柱側(cè)凸和乳牙滯留；②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院評(píng)分20分以上（>40分多半是AD-HIES，20~40分可能是ADHIES，＜20不可能是 AD-HES）；③血清 IgE水平＞2 000 IU/mL。所有PID患者的確診均基于對(duì)CYBB、STAT3、IL2RG和WASP致病基因的確認(rèn)。

二、數(shù)據(jù)采集

回顧患者的醫(yī)療記錄，收集詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、發(fā)病年齡和診斷年齡、父母血緣關(guān)系、臨床表現(xiàn)和感染頻率。其中，皮膚癥狀收集內(nèi)容需包括皮膚感染和易感染的部位、皮炎特征、肉芽腫特征、皮膚紫癜等。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院評(píng)分系統(tǒng)對(duì)HIES患者的臨床狀況進(jìn)行評(píng)分[3]。疑似移植物抗宿主病定義為出生后3個(gè)月內(nèi)，或輸注血液或血液成分后出現(xiàn)不明原因的皮疹，伴有肝脾腫大或腹瀉[4]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。

結(jié) 果

一、臨床感染情況

87例PID患兒臨床表現(xiàn)均存在不同程度、不同部位的反復(fù)感染,其中以呼吸道感染最為多發(fā)，占82.76%。發(fā)生肺炎的比率最高，診斷1次以上肺炎的患兒共計(jì)66例，占75.86%；其中肺炎的發(fā)生率依次為 HIES 100.00%（14/14 例），SCID 90.91%（20/22 例），CGD 72.22%（26/36 例），WAS 40.00%（6/15 例）（見表 1）。

有46例（52.87%）PID患兒有1個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)膿腫，包括淋巴結(jié)膿腫及淋巴結(jié)炎29例（63.04%），皮膚膿腫 17例（36.96%），肛周膿腫 15例（32.61%），肝膿腫10例（21.74%）等。其中，CGD 患兒發(fā)生膿腫的概率最高（32/36，88.89%），且表現(xiàn)為多發(fā)性膿腫，2個(gè)器官出現(xiàn)膿腫者有9例，3個(gè)器官膿腫有3例；其次易發(fā)膿腫的為HIES患兒（8/14，57.14%），表現(xiàn)為2個(gè)器官膿腫的有2例；SCID的膿腫發(fā)生率為27.27%（6/22），其中4例表現(xiàn)為多發(fā)的肝脾膿腫；而WAS患兒無一例發(fā)生膿腫。在發(fā)生膿腫最多的29例淋巴結(jié)炎及膿腫患兒中，發(fā)生率依次為 CGD （58.33%，21/36）>HIES （50.00%，7/14）>SCID（4.55%，1/22）。

共計(jì)有42例（48.28%）患兒被診斷為胃腸道感染，其中腹瀉的發(fā)生率最高，占45.98%，發(fā)生率依次為 SCID （86.36%，19/22）>WAS （60.00%，9/15）>CGD（33.33%，12/36）。

此外，PID患者中診斷為膿毒血癥22例，占25.29%，發(fā)生率依次為SCID 45.45% （10/22例）>CGD 25.00%（9/36例）>HIES 14.29%（2/14例）>WAS 6.67%（1/15例）。

其他，包括EB病毒或巨細(xì)胞病毒感染、乙型肝炎、骨髓炎、腦膜炎和泌尿道感染在PID中均有發(fā)生，但在4種PID疾病中發(fā)生的概率不同，詳見表1。

圖1 HIES皮膚感染

表1 4種PID的主要臨床感染表現(xiàn)[n（%）]

二、皮膚特征

4種PID患兒中有76例（87.36%）存在皮膚表現(xiàn)，其中 CGD 患兒 32例（88.89%，32/36），HIES患兒 14 例（100%，14/14），SCID 患兒 15 例（68.18%，15/22），WAS 患兒 15 例（100%，15/15）。皮膚感染是PID最常見的皮膚疾病 （51.72%），其次是濕疹（42.53%）、皮膚紫癜（17.24%）和其他皮膚表現(xiàn)。

PID皮膚感染包括細(xì)菌、病毒和真菌感染。其中的皮膚細(xì)菌感染又包括毛囊炎、膿腫、癤病、膿皰或皮膚肉芽腫。本研究在37例（42.53%）PID患者中觀察到細(xì)菌感染。HIES的皮膚感染（見圖1）發(fā)生率為 100%（14/14），CGD 為 61.11%（22/36），SCID 為4.55%（1/22），WAS為0。 有 17例PID患者出現(xiàn)皮膚膿腫 （45.95%，17/37），HIES患兒的皮膚膿腫發(fā)生率為 57.14%（8/14），CGD 為 22.22%（8/36），SCID為4.55%（1/22）。HIES的冷膿腫較大，其中7例進(jìn)行了手術(shù)切口、引流和注射器沖洗。在18例PID患者（48.65%，18/37）中觀察到膿皰瘡，其中HIES的膿皰瘡發(fā)生率為 78.57%（11/14），CGD為 19.44%（7/36）。大多數(shù)患兒在出生后的第一個(gè)月內(nèi)就發(fā)生膿皰瘡。其他類型的細(xì)菌性皮膚感染還包括6例毛囊炎，3例皮膚肉芽腫（見圖2），1例發(fā)生右側(cè)眼眶蜂窩組織炎（見表2）。

表2 4種PID主要皮膚表現(xiàn)和特征性表現(xiàn)

圖2 CGD皮膚肉芽腫

與皮膚細(xì)菌感染相比，皮膚真菌感染在PID患兒中的發(fā)生率較低。本研究共觀察到28例（32.18%）PID患兒發(fā)生皮膚真菌感染，包括鵝口瘡、慢性甲真菌病和生殖器真菌感染。23例（26.44%）PID患兒出現(xiàn)鵝口瘡，其發(fā)生率依此為SCID （45.45%，10/22）>HIES （28.57%，4/14）>CGD（25%，9/36），且鵝口瘡在出生后不久便出現(xiàn)。另有4例PID患兒出現(xiàn)口腔潰瘍，4例HIES患者出現(xiàn)慢性多指甲溝炎，1例HIES患者發(fā)生生殖器部位的真菌感染（見表2）。

濕疹是PID患者第二常見的皮膚表現(xiàn)（見圖3、4），本研究共觀察到33例（37.93%）有濕疹樣表現(xiàn)。濕疹的發(fā)病率為 HIES（100%，14/14）>WAS（73.33%，11/15）>CGD（13.89%，5/36）>SCID（13.64%，3/22）。采用特應(yīng)性皮炎疾病嚴(yán)重度評(píng)分指數(shù)對(duì)HIES患兒的濕疹嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，8例HIES患兒有輕度至中度濕疹，6例HIES患兒有重度濕疹。14例HIES患兒均接受了過敏原測(cè)試，2例明確有食物過敏，其中1例為牛奶蛋白過敏，1例為雞蛋、大豆和花生蛋白過敏（見表2）。

圖3 WAS濕疹和紫癜表現(xiàn)

圖4 WAS濕疹表現(xiàn)

由于血小板減少癥和血小板功能障礙往往是從出生時(shí)就出現(xiàn)，瘀點(diǎn)和瘀斑可能是WAS患兒皮膚和口腔黏膜的最初癥狀。本研究的14例WAS患兒均出現(xiàn)皮膚紫癜（見圖3），其中7例伴有黑便，2例伴有鼻出血，1例伴有嘔血。在確診之前，12例患兒被診斷為特發(fā)性血小板減少癥。

此外，HIES患者有特殊面容，部分原因是面部膿腫而發(fā)生嚴(yán)重變形，包括粗獷面部、前額突出、眼窩深陷、鼻梁寬大且鼻尖圓鈍、臉頰和下頜不對(duì)稱以及乳牙脫落延遲。我國(guó)兒童初生牙完全脫落的標(biāo)準(zhǔn)年齡為12歲。本研究9例11歲以上HIES患兒中，8例被發(fā)現(xiàn)乳牙脫落延遲。在22例SCID患兒中，8例患兒（36．36%）出現(xiàn)了與移植物抗宿主病相關(guān)的皮疹，其均接受了血液或血液成分的輸注，其皮疹呈麻疹樣或類似于脂溢性皮炎。

討 論

PID患兒以反復(fù)、難治性感染為共同特征，其中又以反復(fù)發(fā)生的肺炎、難治性腹瀉為最常見的臨床癥狀[5]，而淋巴結(jié)炎癥及膿腫則高度提示患兒的免疫功能缺陷。此外，反復(fù)發(fā)作的中耳炎和以鵝口瘡為代表的機(jī)會(huì)性感染在PID患兒中也并不少見，而引發(fā)的膿毒血癥則意味著感染的嚴(yán)重性和全身性。

雖然感染是PID的共同特征，但不同PID患兒間的感染性質(zhì)仍存在差異。在CGD患兒中，以肺炎、腹瀉、膿腫和淋巴結(jié)炎發(fā)生率為高；而HIES患兒以肺炎、皮膚感染和中耳炎為主要特征；SCID患兒則多表現(xiàn)為肺炎、難治性腹瀉以及機(jī)會(huì)性致病菌感染；WAS患兒則以腹瀉、肺炎為主要癥狀。加強(qiáng)對(duì)感染的細(xì)化診斷是明確PID類型的重要技巧。

PID患兒的皮膚感染是能夠被直接觀察到的癥狀，因此患兒本身的認(rèn)知度較高，往往是早期識(shí)別免疫缺陷的重要臨床表現(xiàn)。雖然皮膚感染具有非特異性，但PID患兒的皮膚感染較正常人癥狀表現(xiàn)更加嚴(yán)重，病程遷延時(shí)間長(zhǎng)，治療效果不佳，且易反復(fù)發(fā)生[6]。對(duì)于皮膚科醫(yī)師，這類患兒值得特別注意，需進(jìn)行篩查。

與此同時(shí)，皮膚感染的性質(zhì)也往往與免疫缺陷的類型有關(guān)。CGD和HIES患兒在出生后早期就可出現(xiàn)皮膚反復(fù)感染，CGD患兒往往出生后幾天至一個(gè)月內(nèi)在面部與肛周可發(fā)生毛囊炎、膿皰瘡，繼而出現(xiàn)皮膚膿腫和結(jié)節(jié)或壞死性的皮膚肉芽腫[7]；HIES患兒皮膚感染是各種形式的，可以表現(xiàn)為破潰結(jié)痂的斑塊、膿皰、癤、蜂窩織炎、淋巴結(jié)炎或冷膿腫。冷膿腫通常發(fā)生在HIES患兒的頸部、頭皮、眶周、腋下或腹股溝處，且不紅不腫，具有波動(dòng)性，其冷膿腫往往比較大，且需要外科切開引流[8]。濕疹與皮膚感染是HIES患兒的共同臨床特征，且滿月前后即可發(fā)生，逐漸加重。HIES患兒的濕疹臨床表現(xiàn)及組織病理與特應(yīng)性皮炎相似，但其分布不同，特應(yīng)性皮炎皮疹主要分布在軀干的屈側(cè)，而HIES濕疹表現(xiàn)主要分布在面部和軀干的伸側(cè)[9]；而SCID患兒則以皮膚黏膜的機(jī)會(huì)性感染較為多見[10]；WAS患兒則往往表現(xiàn)為出生后2～3個(gè)月出現(xiàn)的難治性濕疹和生命早期1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血小板減少的癥狀（包括皮膚紫癜和瘀斑）[11]。因此，區(qū)別不同的皮膚表現(xiàn)和發(fā)生時(shí)間是判斷PID類型的有效途徑。

對(duì)于PID患兒，治療的核心是改善其生活質(zhì)量，因此對(duì)于其皮膚感染的治療往往基于較高要求?？垢腥局委熆偟脑瓌t包括，早期識(shí)別特殊癥狀，準(zhǔn)確定位感染部位，通過影像學(xué)檢查、培養(yǎng)和組織化學(xué)等檢測(cè)來確定感染病原[12]。不同類型的PID患兒，其感染病原和嚴(yán)重程度有較大差異，同時(shí)，還需重視PID患兒發(fā)生的隱匿性感染。抗感染治療需足量、足療程，并定期監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)。由于PID患兒機(jī)體缺乏適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，每發(fā)生一次新的感染，對(duì)機(jī)體都是嚴(yán)重創(chuàng)傷，故有時(shí)甚至需長(zhǎng)期預(yù)防性使用抗生素或抗真菌藥物[13]。此外，對(duì)于部分可明確基因并有希望采取造血干細(xì)胞移植的患兒，控制其感染仍是首要目標(biāo)。但由于PID患兒的特殊性，使得單純針對(duì)感染的治療效果較差，應(yīng)同時(shí)結(jié)合胸腺肽、靜脈注射免疫球蛋白的免疫治療，以增強(qiáng)或替代部分免疫功能[14]。