吳繼昌， 何剛迅， 施知泓， 陳 燕

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.耳鼻喉科；b.眼科，上海 200025）

鼻用激素類藥物目前已被廣泛用于變應(yīng)性鼻炎患者的長期治療[1]。但其長期使用可能會導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，其中包括眼部副作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，長期使用鼻用激素可導(dǎo)致后囊膜下白內(nèi)障和眼內(nèi)壓（intraocular pressure，IOP）升高[2-3]。

IOP是指眼內(nèi)容物對眼球壁施加的均衡壓力，其正常范圍介于10～21 mmHg，且具有晝夜節(jié)律[4]。有研究指出，血漿中皮質(zhì)激素水平與IOP波動之間存在聯(lián)系[5]，且IOP可以隨年齡、全身或局部因素以及藥物因素而發(fā)生變化[6]。雖然全身或眼內(nèi)、眼表局部應(yīng)用皮質(zhì)激素均可誘導(dǎo)IOP升高[7-10]，但關(guān)于鼻用激素是否會引起IOP升高目前還存在爭議[3，11]。本研究歷時12周，通過觀察使用2種鼻用激素藥物患者IOP的變化，探討IOP監(jiān)測對于眼部安全性評估的價(jià)值。

資料與方法

一、資料

1．研究對象：本研究為前瞻性研究，共招募80例患者，失訪28例，失訪率35．00%，最終納入 52例患者，其中男性29例，女性23例，平均年齡為（51±13）歲。將其隨機(jī)分為2組，分別使用第一代鼻用激素（22例）和第二代鼻用激素（30例）。2組間的平均年齡及性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）（見表 1）。

表1 2組年齡、性別構(gòu)成

2．納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均根據(jù)變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響標(biāo)準(zhǔn)被診斷為變應(yīng)性鼻炎[12]，且均使用單一鼻用激素治療。同時排除其他鼻腔及鼻竇疾?。ㄈ绫窍⑷獠?、慢性鼻竇炎等）患者、眼部或全身疾病患者、已知的眼內(nèi)高壓或青光眼患者、存在既往類固醇激素（局部或全身）使用史者及年齡小于18周歲者。

3．藥物及劑量：第一代鼻用激素組患者使用丙酸倍氯米松鼻噴劑[伯克納，葛蘭素史克(天津)有限公司]，每日劑量200 μg；第二代鼻用激素組患者使用糠酸莫米松鼻噴劑（Nasonex，美國默沙東公司），每日劑量 200 μg。

二、方法

1．檢查和隨訪：在接受治療前每例患者均接受耳鼻喉科和眼科的全面檢查（眼科檢查包括眼底鏡檢查和IOP測定），并于接受治療后的第3周、第6周、第9周和第12周來院隨訪，每次隨訪時均詢問病史，進(jìn)行耳鼻喉科?？茩z查，并再次檢測IOP。檢測IOP時使用Canon TX-20 Full Auto Tonometer眼壓儀，正常參考范圍為10～21 mmHg。所有IOP檢測均由同一位眼科技師完成，且檢測時間均為下午2點(diǎn)和3點(diǎn)之間。

2．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 19．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。年齡分布非正態(tài)，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；IOP檢測數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，治療前與治療后各時間段之間的比較采用T檢驗(yàn)。P＜0．05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

第一代和第二代鼻用激素組患者治療前及治療后3周、6周、9周和12周左、右眼的平均IOP數(shù)值見表2。結(jié)果顯示，隨著時間的推進(jìn)，第一代鼻用激素組患者的IOP呈逐漸上升趨勢，且第12周時的IOP明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0．05）；而第二代鼻用激素組患者的IOP雖然有波動，但在治療前與治療后各時間節(jié)點(diǎn)的成組對照比較中，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

表2 第一代和第二代鼻用激素組患者各時間點(diǎn)的雙眼IOP

討 論

IOP主要依靠睫狀突的房水分泌，以及通過小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)匯入鞏膜表面的睫狀前靜脈而形成，而房水的分泌和排出是動態(tài)平衡的[6]。激素誘導(dǎo)IOP升高的一些理論已被提出。如電解質(zhì)異常失衡、小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)黏多糖升高、激素誘導(dǎo)鞏膜表面靜脈血管收縮及小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上肌動蛋白重構(gòu)等異常，均可引起房水外流阻力增加，從而促使IOP升高[7，13]。同時，小梁細(xì)胞上存在激素受體，這也與抵抗房水流出間有一定聯(lián)系。

鼻用激素能有效地治療常年性和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，目前主要包括兩代皮質(zhì)激素，而第一代鼻用激素（包括丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德）相較于第二代鼻用激素（包括糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松）具有更高的全身生物利用度。前者的全身生物利用度可達(dá)到49%，而后者已經(jīng)小于1%[14]。鼻用激素進(jìn)入血液的途徑主要是通過鼻腔黏膜和胃腸道黏膜進(jìn)行吸收。有報(bào)道稱，通過鼻腔途徑吸收的激素量遠(yuǎn)少于通過胃腸道吸收的量[14]。但同時，由于炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致激素在鼻腔黏膜處被更多地吸收入血[15]。長期實(shí)用鼻用激素導(dǎo)致的并發(fā)癥一直是備受關(guān)注的問題。其全身并發(fā)癥往往集中在對下丘腦-垂體-腎上腺軸以及骨代謝的影響，此類并發(fā)癥可通過檢測血液中各種激素水平來進(jìn)行評估；局部并發(fā)癥則較多出現(xiàn)在鼻部，如鼻出血、鼻中隔穿孔等，而其對于鄰近器官眼部的影響卻容易被忽視。

對于使用IOP來評估鼻用激素的眼部安全性，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果存在較多爭論。1993年，Dreyer[16]首次報(bào)道了IOP升高與鼻用激素使用間的相關(guān)性，該研究中，3例使用丙酸倍氯米松鼻噴劑的患者發(fā)生了青光眼。此外，Opatowsky等[3]也報(bào)道了3例使用丙酸倍氯米松鼻噴劑接受治療的患者出現(xiàn)了IOP升高，且認(rèn)為隨著停用藥物，患者的IOP升高可以被逆轉(zhuǎn)。然而，Oztürk等[9]隨訪了使用布地奈德和丙酸倍氯米松鼻噴劑的鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)患者，平均歷時8．8個月，并沒有發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)IOP升高。Man等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)類似的研究，對象為使用丙酸氟替卡松鼻噴劑的術(shù)后患者，歷時6周，同樣沒有發(fā)現(xiàn)IOP升高和后囊膜下白內(nèi)障形成。同樣，Spiliotopoulos等[18]觀察了54例變應(yīng)性鼻炎患者短期使用（平均為31 d）布地奈德鼻噴劑，也沒有發(fā)現(xiàn)IOP升高。在一項(xiàng)歷時1年的雙盲、實(shí)驗(yàn)對照、前瞻性研究中，同樣觀察了多種鼻用激素（包括丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸倍氯米松）對于變應(yīng)性鼻炎患者IOP的影響，結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)超出正常限定的IOP改變[6]。

本研究顯示，在歷時12周的隨訪期間，使用第一代鼻用激素的患者在治療第12周時，其IOP高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在12周內(nèi)，使用第二代鼻用激素的患者，其治療后的IOP與治療前比較，差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對于本研究中使用第二代鼻用激素的患者，有個別病例在本研究結(jié)束后更長的隨訪期中亦被發(fā)現(xiàn)IOP升高。

目前，第一代鼻用激素在我國已經(jīng)是非處方藥，過量或者不恰當(dāng)使用，可能會帶來很多不良后果，正規(guī)使用以及定期進(jìn)行安全性評估勢在必行。IOP測定具有安全、經(jīng)濟(jì)、操作簡便易于普及等特點(diǎn)，可以作為鼻用激素眼部安全性評估的重要指標(biāo)。值得一提的是，鑒于本次研究的時間所限，其結(jié)果對于季節(jié)性使用鼻用激素的患者可能具有一定的參考價(jià)值，而對于需要常年使用鼻用激素的持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者來說，其眼部安全性的評估應(yīng)該需要更長期的IOP檢測數(shù)據(jù)。