張濱旋　于濤

摘要喜樹堿是一種具有抗腫瘤活性的生物堿，其水溶性差，在人體內易開環(huán)，會產生較大的毒副作用，目前臨床應用的均為喜樹堿衍生物：納米制劑是大小為10～1000nm、具有良好溶解性和分散性的藥物劑型。納米制劑可改善喜樹堿類藥物溶解性，降低毒副作用，增強腫瘤靶向性，具有潛在應用價值。本文綜述了喜樹堿類藥物納米制劑的種類，概括了其在腫瘤治療方面的研究進展及存在的問題，以期為進一步開發(fā)及臨床應用提供參考。

關鍵詞 喜樹堿;衍生物;納米制劑;抗腫瘤

中圖分類號 R283.3

文獻標識碼 A

文章編號 1007-5739（2019）05-0223-02

喜樹堿（Camptothecin，CPT）是從我國特有植物喜樹（Camptotheca?acuminata）中提取到的五環(huán)單萜吲哚類生物堿"，能通過抑制DNA拓撲異松酶一I作用發(fā)揮抗腫瘤作用4），但其內酯環(huán)結構穩(wěn)定性差、毒副作用大。納米制劑是大小為10～1000nm的藥物劑型。研究發(fā)現，納米制劑可增強喜樹堿類藥物的體內分散性和滯留時間。通過特異性抗體修飾，納米制劑可快速靶向腫瘤細胞叫。目前，針對喜樹堿類藥物納米制劑的研究已廣泛開展。本文現對喜樹堿類藥物納米制劑的種類抗腫瘤活性及面臨的問題進行綜述。

1喜樹堿類藥物納米制劑種類

喜樹堿及其衍生物體外抗癌活性強，但存在溶解性差、生物利用度低、副作用明顯等問題。隨著材料科學和制藥技術的不斷發(fā)展，以納米載體包裹喜樹堿類藥物可有效提高抗腫瘤效果降低毒副作用5。

1.1脂質體

脂質體（Liposomes）是一類由磷脂分子構成的雙分子層封閉囊泡結構，是一種常規(guī)的藥物載體。脂質體的細胞親和能力強，，能促進細胞對藥物的攝取問。脂質體作為藥物遞送載體，可增加喜樹堿類藥物的溶解度，延長體內滯留時間，降低藥物毒性。然而傳統脂質體穩(wěn)定性不足，容易被網狀內皮系統清除。為提高脂質體制劑的體內穩(wěn)定性和循環(huán)時間，通常用聚乙二醇（PEG）修飾脂質體。Yoshino等制備了PEG修飾的伊立替康（CPT-11）脂質體。與普通CPT-11脂質體相比，PEG修飾的CPT-11脂質體具有更長的血液循環(huán)時間，可更好地發(fā)揮藥效。為進一步提高腫瘤靶向性，研究者制備了腫瘤主動靶向脂質體和溫敏脂質體。腫瘤主動靶向脂質體通常偶聯特異性配體，可與腫瘤細胞表面受體結合進而提高靶向性。，Soe等8對CPT-11脂質體進行葉酸（FA）修飾用于乳腺癌治療。結果顯示，FA修飾的脂質體可有效靶向乳腺癌細胞，治療效果顯著提高.ChenJ等將轉鐵蛋白偶聯到負載9-硝基喜樹堿（9-NC）的脂質體表面，實現了對腫瘤細胞的選擇性靶向和治療。溫敏脂質體是一類可由外界溫度控制釋放的脂質體，，Casado等I制備了CPT-11溫度敏感脂質體。在高溫觸發(fā)下，溫敏脂質體可在腫瘤部位快速釋放CPT-11，可有效提高腫瘤部位的藥物濃度。由于喜樹堿類藥物普遍存在溶解度和親脂性差的問題，如何提高喜樹堿類藥物脂質體的包封率、載藥量和穩(wěn)定性已成為重要課題，，ChenY等叫采用2-羥丙基一環(huán)糊精與10-羥基喜樹堿（HCPT）先形成包合物，之后進一步封裝到脂質體中，可在一定程度上提高喜樹堿類藥物的載藥量。Li等吲通過載體沉積法制備7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）脂質體，所制備的SN-38脂質體穩(wěn)定性高，可大量制備。

1.2固體脂質納米粒

固體脂質納米粒（Solid?lipid?nanoparticles，SLNs）是以天然或合成類脂為載體，將藥物包裹于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統。利用固體脂質納米粒包裹喜樹堿類藥物可降低藥物毒性、提高藥物滯留時間、增強抗腫瘤效果。Jang等[3利用泊洛沙姆188和聚乙二醇化磷脂為穩(wěn)定劑，通過熱均質化方法制備了CPT一SLNs。研究發(fā)現，與CPT相比，CPT-SLNs能維持較好的血藥濃度，對小鼠CT26腫瘤的抑制作用更強。Acevedo-Morants等4使用超臨界流體技術將CPT封裝于固體脂質納米顆粒中，可有效保護CPT的活性內酯結構，提高藥物的穩(wěn)定性。除提高藥物穩(wěn)定性和實現緩釋作用外，Martins等5研究發(fā)現，SLNs可攜帶CPT通過血腦屏障，實現腦靶向給藥。為避免被體內巨噬細胞快速清除，通常要對SLNs表面進行修飾。Liu等呵將負載10-羥基喜樹堿（HCPT）的SLNs表面涂覆親水性多糖，可延長載藥SLNs的血液循環(huán)能力。此外，Mosallaei等叨用PEG修飾負載SN38的SLNs顆粒，結果顯示，PEG化可減少SLNs表面蛋白質吸附，防止免疫細胞快速捕捉，可更好地實現腫瘤選擇性富集。為實現基于SLNs的喜樹堿類藥物靶向輸送，Chuang等18開發(fā)了新型pH敏感陽離子SLNs，可在人肺癌（NCI-H358，CRL5802，CL1-5）、人結腸癌（HCT-116）和人肝細胞癌（HCC36）中高效累積，并快速釋藥，提高了喜樹堿類藥物對肝癌和肺癌的治療效果，是一種有潛力的藥物遞送系統。

.3聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性共聚物通過自組裝形成的納米膠體結構，可將疏水性藥物包裹進疏水內核19。聚合物膠束能夠增強抗癌藥物的水溶性，減少被網狀內皮系統的吞噬和清除，實現長循環(huán)和腫瘤組織選擇性富集。通過對膠束表面修飾實現腫瘤靶向，Songsurang等叫將喜樹堿包封在纖維素衍生物膠束中，通過對膠束表面進行配體修飾，能使其靶向到特定部位。此外，Guo等2制備的陽離子多肽膠束RGD-PEG-g-聚-L賴氨酸-b-聚-1-亮氨酸（DRPPP）。DRPPP膠束負載HCPT后對人乳腺癌MDA-MB-231細胞發(fā)揮增強的細胞毒性，同時可實現HCPT的靶向遞送。Emami等四利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物-聚乙二醇-視黃酸（PLGA-PEG-RA）聚合物納米膠束將伊立替康遞送至腫瘤部位，結果顯示，PLGA-PEG-RA納米膠束能靶向治療結腸直腸癌和肝癌。Xie等[23]利用mPEG2K和mPEG2K-聚丙交酯（PLA1.5K）分別與SN38共軛，并利用合成后的分子構建膠束，解決了SN38溶解性差.不易給藥的問題。Yang等叫將聚β-L-蘋果酸（PMLA）與CPT結合形成共軛聚合物并將PEG連接到PMLA的一端形成嵌段共聚物，上述分子形成的膠東具有較高的穩(wěn)定性，血液循環(huán)時間有效延長。在Lu等59研究中，SN38被包裹進由mPEG-PLA自組裝成的膠束中，上述聚合物膠束系統有效提升了SN-38在血液中的循環(huán)時間，顯著提升了藥效。此外，聚合物膠束可將喜樹堿和輔助藥物一同負載增強抗腫瘤效果。ChenM等呵研究中，將CPT和腫瘤壞死因子TNF-x同時包裹在膠束中，對腫瘤細胞的細胞毒性較單獨CPT膠束有顯著提高。

1.4微乳液

微乳液是2種或2種以上不互溶液體經混合乳化后得到的穩(wěn)定分散體系，是一種常見藥物劑型。微乳制劑對藥物具有保護作用，制備工藝簡單，還具有緩釋和靶向功能。納米微乳劑可提高體內循環(huán)時間。劉衛(wèi)晶等叨用PEG修飾的微乳劑包裹HCPT，研究表明，PEG修飾的亞微乳在體內具有較好的循環(huán)特性納米乳制劑可改善口服生物利用度。楊根生等8制備了HCPT的自乳化傳遞系統（HCPT-SEDDS）。HCPT-SEDDS能提高HCPT口服吸收效果，增強療效，可經淋巴管吸收克服首過效應，避免了胃腸道內酶水解，有助于提高口服生物利用度：Gao等[9設計了10，11-亞甲二氧基喜樹堿（MD-CPT）的兩親性透明質酸0/W型納米乳液，可增強藥物生物利用度，NatesanS等剛制備了含殼聚糖的穩(wěn)定型CPT納米乳劑（CHI-CPT-NEs）。與非穩(wěn)定納米乳劑相比，CHI-CPT-NEs能被動靶向乳腺癌病灶，提高了CPT的治療效率。此外，NatesanS等即制備了喜樹堿磁性微乳劑（MME），上述微乳劑可在外部施加的磁場作用下可靶向癌組織，對乳腺癌MCF-7腫瘤具有更好的治療效果。

2存在的問題

納米制劑可在一定程度上提高喜樹堿類藥物的溶解性，增強抗腫瘤活性，降低毒副作用，具有廣泛的應用價值。但就目前而言，喜樹堿類納米制劑仍面臨一些問題。首先，常規(guī)劑型如脂質體、固體脂質納米粒、聚合物膠束、微乳液等仍不同程度存在體內穩(wěn)定性差、載藥量低和藥物突釋等問題。另外，一些喜樹堿類納米制劑在臨床試驗中表現出特殊毒性，如Merrimack開發(fā)的伊立替康（MM-398）新型脂質體在3期臨床試驗中受試者顯示出丙氨酸氨基轉移酶（ALT）顯著升高，對胃腸道和骨髓毒性相對較高，出現中性粒細胞減少的現象網，因此，在提高喜樹堿類藥物納米制劑治療效率的同時應關注納米制劑的體內安全性問題。

3結語

近年來，關于喜樹堿類藥物納米制劑的研究已經取得了顯著進展。納米劑型的研制仍然是喜樹堿類抗癌藥物開發(fā)的一個重要方向。目前，喜樹堿類藥物納米制劑開發(fā)中亟待解決的技術問題是如何同時保證藥物制劑的穩(wěn)定性和良好功能。在安全性評價方面，采取更為系統的生物及毒理學研究方法，在提高治療效率的同時應致力于可被生物降解、具有高安全性的納米藥物載體的開發(fā)利用。為使更多喜樹堿類藥物納米制劑更好地應用于臨床，尚需大量的研究工作。

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