張雷

(江蘇省昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，昆山 215300)

甘露醇系高滲脫水藥，快速靜脈滴注后能急劇提高血漿滲透壓，推動(dòng)組織中的水分遷移入血漿，從而減輕因組織內(nèi)液體平衡障礙引起的水腫現(xiàn)象，是降低顱內(nèi)壓、治療腦水腫最常用的藥物，口服亦可達(dá)到理想的清腸效果[1-2]。近年來(lái)，有關(guān)甘露醇致不良反應(yīng)(ADR)的病例時(shí)見(jiàn)報(bào)道，甚至出現(xiàn)過(guò)敏性休克乃至死亡現(xiàn)象[3-4]，值得重視。為探究甘露醇致過(guò)敏性休克的臨床特點(diǎn)，筆者檢索文獻(xiàn)報(bào)道，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以促進(jìn)合理、安全用藥。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 以中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)為檢索源，“甘露醇”“過(guò)敏性休克”“不良反應(yīng)” 等為共同匹配關(guān)鍵詞，篩選資料描述相對(duì)齊全的甘露醇致過(guò)敏性休克原始個(gè)案報(bào)道(建庫(kù)至2017年12月)，對(duì)重復(fù)及綜述性文獻(xiàn)不予采納，最后選取可用文獻(xiàn)23篇(共26例)。

2 結(jié)果

2.1性別與年齡 26例患者中，男12例(46.15%)，女14例(53.85%)；年齡20～72歲，平均為(47.04±16.71)歲，見(jiàn)表1。

表1 患者性別和年齡統(tǒng)計(jì) 例

2.2原患疾病與過(guò)敏史 26例患者中，原患疾病中骨折、外傷性挫傷血腫4例，腦出血7例，腰椎間盤(pán)突出、頸椎病3例，腦梗死、腦震蕩4例，青光眼、白內(nèi)障3例，腦水腫、病毒性腦炎、腦膠質(zhì)瘤、蛛網(wǎng)膜下腔積液、清潔腸道各1例。有青霉素過(guò)敏史5例(其中1例合并復(fù)方氨基比林過(guò)敏)，無(wú)藥物食物過(guò)敏史12例，9例未提及。

2.3用藥情況 除1例口服外，其余患者均為靜脈途徑給藥；單次給藥劑量250 mL(16例，占61.54%)，其余50～200 mL不等，1例不詳，未見(jiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥情況；7例有聯(lián)合用藥，包括抗菌藥物(紅霉素、潔霉素等)，中藥注射劑(丹參注射液、紅花注射液等)和能量合劑。

2.4發(fā)生時(shí)間 23例為首次用藥，12例 ADR發(fā)生于用藥后10 min 以內(nèi)。見(jiàn)表2。

表2 過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間統(tǒng)計(jì)

2.5累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 見(jiàn)表3，發(fā)生過(guò)敏性休克時(shí)，受到損傷影響較多的是循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，占總例次的82.80%，尤其是循環(huán)系統(tǒng)損傷中出現(xiàn)的血壓驟降不容忽視。

2.6預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 對(duì)過(guò)敏性休克患者均及時(shí)采取了搶救措施，除立即停藥外，還能依規(guī)給予吸氧，擴(kuò)容(輸注復(fù)方氯化鈉液、右旋糖酐40等)，抗休克治療(注射腎上腺素、多巴胺、鹽酸異丙嗪、地塞米松等)等多種處理措施后，25例治愈恢復(fù)正常，1例死亡。

2.7血壓與恢復(fù)時(shí)間 從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，依據(jù)休克時(shí)患者舒張壓的高低分成3個(gè)等級(jí)[5]，見(jiàn)表4。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，舒張壓與恢復(fù)時(shí)間(rs=-0.402，P=0.046)、(rs=-0.325，P=0.112)均呈負(fù)相關(guān)。檢驗(yàn)結(jié)果表明，不同舒張壓等級(jí)患者的恢復(fù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=6.119，P=0.047)，組間兩兩比較，0～20 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)組與>20～40 mmHg組(Z=-2.349，P=0.019)、以及>40～70 mmHg組(Z=-2.176，P=0.030)恢復(fù)時(shí)間均有顯著性差異，而>20～40 mmHg組與>40～70 mmHg組(Z=-0.179，P=0.858)之間則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

26例病例報(bào)告中有1例患者死亡，故未計(jì)入。

3 討論

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，因使用甘露醇而出現(xiàn)過(guò)敏性休克的患者中，男性略少于女性，主要發(fā)生于21～60歲(19例，占73.08%)，但可能由于研究樣本量較小，尚不能完全肯定有必然聯(lián)系。依用藥人群看，本次研究共納入5例老年患者(占總數(shù)19.23%)，而隨著年齡上升，老年人應(yīng)用本藥發(fā)生腎損傷的機(jī)會(huì)增多，應(yīng)適當(dāng)控制用量，尤其有高血壓、冠心病背景的老年人應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)，要重視因血漿濃縮和血壓下降可能引起的心肌梗死，防范死亡事故的發(fā)生。

說(shuō)明書(shū)規(guī)定甘露醇適用于組織脫水、滲透性利尿、腸道準(zhǔn)備等，本次研究的26例過(guò)敏性休克患者原患疾病中基本符合甘露醇的適應(yīng)證范圍。但26例過(guò)敏性休克患者中既往有藥物過(guò)敏史者僅5例(19.23%，且均為青霉素過(guò)敏)，而該項(xiàng)信息不詳者卻多達(dá)9例(34.62%)，說(shuō)明對(duì)過(guò)敏史的重視還有待提高。本次研究中，有1例患者既往對(duì)青霉素及復(fù)方氨基比林有過(guò)敏史[7]，在使用甘露醇后很快出現(xiàn)休克癥狀，建議醫(yī)師盡量避免對(duì)此類(lèi)易致敏體質(zhì)患者使用該藥，確需使用時(shí)要加強(qiáng)用藥過(guò)程中的監(jiān)護(hù)。該藥說(shuō)明書(shū)注明“對(duì)甘露醇不能耐受者”應(yīng)慎用，但本次23例首次用藥患者不知道自己是否可用本品，尤其3例過(guò)敏性休克是在再次用藥過(guò)程中發(fā)生，說(shuō)明對(duì)于無(wú)敏患者亦不可大意。因此，臨床醫(yī)護(hù)人員要嚴(yán)密篩查用藥人群，嚴(yán)格掌握用藥原則，如有食物或藥物過(guò)敏史者要慎用，若用則應(yīng)提高警惕，做好必要的預(yù)防措施。

研究發(fā)現(xiàn)，除1例口服外，25例(96.15%)患者采取靜脈用藥方式，給藥劑量多符合要求，但如果快速大量靜脈注射甘露醇，可引起體內(nèi)甘露醇積聚，血容量迅速大量增多，可導(dǎo)致心力衰竭；此外，大量細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外可致組織脫水，可能造成電解質(zhì)紊亂而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這與表3中循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)損傷最多相符合[8]。而口服用藥雖然吸收很少，但仍有可能出現(xiàn)意外后果[7]，更可能由于甘露醇被分解產(chǎn)生氣體，推動(dòng)膈肌上移，使胸腔內(nèi)壓力升高，加劇心肌缺血，造成心源性猝死的嚴(yán)重后果，建議臨床醫(yī)師不管采取何種方式給藥都要保持警惕。過(guò)敏性休克發(fā)病迅速，19例(73.07%)發(fā)生于用藥開(kāi)始后30 min以內(nèi)(最快0.5～3 min)，而且病情嚴(yán)重，血壓會(huì)瞬間驟降至80/50 mmHg 以下，甚至出現(xiàn)生命體征消失的危象，以致呼吸、心跳驟停。故要防備給藥30 min內(nèi)的重點(diǎn)窗口期，加強(qiáng)觀察，發(fā)現(xiàn)早期異常先兆(如呼吸困難、胸悶、心悸或寒戰(zhàn)等)后立即停藥，以恢復(fù)患者血壓及意識(shí)障礙為先，迅速建立靜脈通路，補(bǔ)充血容量，首選腎上腺素肌內(nèi)注射，并吸氧、輸液，輔以糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物，防止臟器并發(fā)癥發(fā)生，在使患者脫離危險(xiǎn)的同時(shí)，竭力消除糾紛隱患[9-10]。

表3 累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

表4 不同組別舒張壓患者的恢復(fù)時(shí)間

此外，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)，血壓的高低影響患者的恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)短。血壓的高低直接反映休克的危急程度，休克時(shí)血壓越低則恢復(fù)時(shí)間越長(zhǎng)。尤其對(duì)于舒張壓低于20 mmHg的患者，其恢復(fù)時(shí)間的均數(shù) [(107.5±58.52)min]遠(yuǎn)高于>20～40 mmHg組[(36.5±23.93)min]與>40～70 mmHg組[(40.0±32.86)min]，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與吳小玲等[11]的研究相一致，說(shuō)明對(duì)于血壓極低的過(guò)敏性休克患者，宜盡早使用一線藥物并積極采取其他急救措施。本研究中死亡報(bào)告為1例48歲男性患者[4]，以 “頭部外傷及高血壓病”入院，因蛛網(wǎng)膜下腔積液予以靜脈滴注甘露醇，5 min 后即出現(xiàn)寒戰(zhàn)、胸悶、心悸、面色蒼白、口唇發(fā)紺、血壓下降等休克表現(xiàn)，雖經(jīng)肌內(nèi)注射腎上腺素，靜脈推注地塞米松、可拉明等藥物，并行人工呼吸、胸外按壓等搶救，最終心跳驟停死亡。這說(shuō)明甘露醇經(jīng)靜脈注射后雖然在體內(nèi)幾乎不被代謝，不良反應(yīng)輕微[12]，但或許其自身作為小分子抗原物質(zhì)，當(dāng)其與體內(nèi)肥大細(xì)胞等的IgE類(lèi)抗體結(jié)合后，刺激細(xì)胞釋放大量組織胺和緩激肽等炎癥因子，進(jìn)而提高了全身毛細(xì)血管的通透性，致使血漿外滲造成供血欠缺，累及多臟器衰竭促使過(guò)敏性休克死亡[13]。

應(yīng)甘露醇聯(lián)合用藥時(shí)亦可能造成風(fēng)險(xiǎn)。李淳等[14]報(bào)道，給予甘露醇靜脈滴注后，給予地西泮10 mg入壺，發(fā)現(xiàn)莫菲滴管內(nèi)迅速出現(xiàn)乳白色混濁。王霞等[15]報(bào)道取利奈唑胺注射液5 mL加入甘露醇注射液5 mL，出現(xiàn)白色細(xì)小混濁沉淀，放置2 h后仍可見(jiàn)。李白云等[16]報(bào)道將5%葡萄糖注射液稀釋后的丹紅注射液2 mL和氟羅沙星甘露醇注射液2 mL加入一個(gè)試管中，立即出現(xiàn)淺黃色絮狀物，放置24 h后未見(jiàn)消失。本文26例患者中，有2例患者的聯(lián)合用藥中有丹參注射液、紅花注射液，而且未有中間沖管的說(shuō)明，存在很大的安全隱患。因此，若采取聯(lián)合用藥，應(yīng)間隔用藥；確需接續(xù)使用時(shí)，可在其間用0.9%氯化鈉注射液沖管，以減少不良反應(yīng)。

總之，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格掌握甘露醇的用藥指征及用藥禁忌，選擇適當(dāng)劑量及滴速。臨床在用藥前應(yīng)明確患者的過(guò)敏史，對(duì)用藥過(guò)程中出現(xiàn)的先兆癥狀應(yīng)引起足夠重視，做好首次用藥患者的監(jiān)測(cè)，特別是30 min以內(nèi)的血壓等體征變化情況，以降低過(guò)敏性休克導(dǎo)致的嚴(yán)重危害[5]。