廖成全 姜月平 陳勇 姚世源

急性主動脈夾層為危急心血管重癥，其起病突然、急性期病死率高、預(yù)后差，其中Stanford B型主動脈夾層年發(fā)病率約為3/10萬[1]，盡早地診斷和有效的治療方法一直是臨床醫(yī)學(xué)關(guān)注的重要問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，急性主動脈夾層患者血D-dimer水平異常增高，對主動脈夾層的分型診斷及預(yù)后判斷具有重要價(jià)值[2-3]；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)為重要的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物，與急性主動脈夾層的發(fā)病發(fā)展密切相關(guān)[4-5]。覆膜支架介入治療為急性主動脈夾層的有效治療手段，具有微創(chuàng)、安全性高、有效良好等優(yōu)點(diǎn)，已成為急性主動脈夾層治療的主流方法[6]。目前，學(xué)者對覆膜支架介入治療急性主動脈夾層的臨床療效的研究較多，但該方法對患者D-dimer及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值的影響研究鮮有報(bào)道，本研究應(yīng)用覆膜支架介入術(shù)治療急性主動脈夾層患者，觀察其對患者D-dimer及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般臨床資料 選取2015年1月至2017年2月我院收治的68例最終確診為急性B型主動脈夾層患者，經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間＜14 d；②有劇烈胸痛、雙側(cè)血壓不對稱、呼吸困難等典型臨床癥狀，經(jīng)主動脈CTA和或MRI確診為Stanford B型主動脈夾層；③根據(jù)《胸主動脈疾病診斷和治療指南》[7]符合覆膜支架腔內(nèi)修復(fù)治療；④無嚴(yán)重肢體、臟器缺血癥狀者；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有Stanford A型主動脈夾層病史；②經(jīng)1個(gè)月內(nèi)發(fā)生有臨床證據(jù)的急慢性感染；③合并惡性腫瘤、心力衰竭、自身免疫性疾病等可能有影響 D-dimer、NLR的疾病；④長期服用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥等抗炎癥反應(yīng)藥物；⑤患精神疾病無法配合治療；68例患者中，18例拒絕覆膜支架介入治療(對照組)；50例患者同意覆膜支架介入(治療組)；兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、夾層血管直徑等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。68例患者及家屬均簽署同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較[±s，n(%)]

表1 兩組患者臨床資料比較[±s，n(%)]

項(xiàng)目 對照組(n＝18)治療組(n＝50) t/χ2值 P值性別/男性 10(55.6) 29(58.0) 0.032 0.857年齡/歲 58.62±10.43 58.64±10.41 0.007 0.994糖尿病 9(50.0) 26(52.0) 2.862 0.091吸煙 8(44.4) 20(40.0) 0.108 0.743高血壓 14(77.8) 42(84.0) 0.353 0.553收縮壓/mmHg 168.54±22.12 176.42±28.15 1.073 0.287舒張壓/mmHg 105.24±13.31 110.54±19.39 1.070 0.289夾層血管直徑/mm 49.14±4.54 48.57±4.35 0.471 0.639心率/(次/min) 88.61±5.46 91.17±5.38 1.724 0.089

2.治療方法 兩組患者入組后，立即收入監(jiān)護(hù)病房，密切監(jiān)護(hù)患者血壓、心率、血氧飽和度等生命體征，并給予降壓及減慢心率治療，微量泵靜脈注射硝普鈉(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021635)及烏拉地爾(黑龍江福和華星制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040501)，保持收縮壓在100～120 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，心率在60～80次/min，同時(shí)適當(dāng)給予鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物，保持大便通暢。待穩(wěn)定后口服一種或多種降壓藥物，包括硝普鈉、血管緊張素受體抑制劑、鈣離子拮抗劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑等，出院后繼續(xù)按住院期間降壓藥調(diào)整方案服用，血壓定期復(fù)查后再調(diào)整。觀察組在此基礎(chǔ)上給予覆膜支架介入治療。具體操作為：術(shù)前采用CT血管成像對全主動脈進(jìn)行評估，確定內(nèi)膜破口位置、破口數(shù)量、腦血供、分支血管供血、真假腔內(nèi)徑、輸送路徑等情況，預(yù)備覆膜支架型號及規(guī)格。患者采用氣管插管全身麻醉，靜脈注射5 000U肝素鈉，標(biāo)測導(dǎo)管經(jīng)左尺動脈送入升主動脈，不同體位造影充分確定內(nèi)膜破口位置、破口大小等情況，以超過測量的主動脈直徑10%～15%為原則選擇覆膜支架，本研究患者均使用覆膜支架均由美國Cook公司生產(chǎn)，長100～160 mm，直徑40～60 mm；穿刺股動脈，將超硬導(dǎo)絲送至升主動脈后，沿導(dǎo)絲將支架送至指定的目標(biāo)位置，支架釋放前控制血壓在100 mmHg，最后再次造影，檢測是否在內(nèi)漏，縫合動脈及切口。術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測患者切口、術(shù)肢血液循環(huán)、心率、血壓、血氧飽和度等情況，藥物控制收縮壓在100～120 mmHg，常規(guī)給予抗感染治療。

3.觀察指標(biāo) (1)血液指標(biāo)檢測：采集兩組患者入組后24 h內(nèi)及治療組術(shù)后第1 d、術(shù)后第7天靜脈血液，采用全自動生化分析儀(德國Roche公司，型號：Modular P)檢測D-dimer，運(yùn)用透射免疫比濁法；同時(shí)記錄血常規(guī)檢測中 WBC、中性粒細(xì)胞數(shù)(NE)、淋巴細(xì)胞數(shù)(LY)，計(jì)算 NLR；(2)圍手術(shù)期情況：記錄患者住院時(shí)間、院內(nèi)死亡、并發(fā)癥等情況；(3)隨訪：通過門診、復(fù)查、電話等方式，于術(shù)后3、6、12、24個(gè)月對患者血壓、生存質(zhì)量、并發(fā)癥等情況進(jìn)行隨訪。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存時(shí)間比較采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組一般情況比較 治療組50例患者腔內(nèi)覆膜支架治療均獲得成功，成功率100%。共使用支架51個(gè)，平均手術(shù)時(shí)間2.3 h；術(shù)后主動脈造影檢查，均未發(fā)現(xiàn)支架變形、移位情況；術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥10例，9例出現(xiàn)主動脈腔內(nèi)隔絕術(shù)后綜合征，給予口服非甾體抗炎藥后恢復(fù)正常；1例術(shù)后3 d內(nèi)出現(xiàn)術(shù)肢麻木等缺血癥狀，3個(gè)月后復(fù)查遺留輕度肌萎縮；對照組與治療組住院時(shí)間、院內(nèi)死亡率、院內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率均存在顯著性差異(P＜0.05，表2)。

表2 兩組患者一般情況比較[±s，n(%)]

表2 兩組患者一般情況比較[±s，n(%)]

組別 住院時(shí)間/d 院內(nèi)死亡 院內(nèi)并發(fā)癥對照組(n＝18) 17.43±5.15 3(16.7) 9(50.0)治療組(n＝50) 22.75±10.43 0 10(20.0)t/χ2 值 2.785 8.718 5.916 P值 0.007 0.003 0.015

2.兩組D-dimer及NLR比較 接受治療前，對照組與治療組WBC、NE、LY、NLR及D-dimer比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療組給予覆膜支架介入治療后，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析結(jié)果顯示，治療組術(shù)前、術(shù)后第1天及第7天血液WBC、NE、LY、NLR及D-dimer比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；術(shù)后第 1天血液 WBC、NE、LY 及 D-dimer明顯增高(t＝ 5.245，4.541，6.247，4.057，P＜0.01)，NLR 明顯降低(t＝4.157，P＜0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后第7天與術(shù)后第1天比較，WBC、NE、LY 及 D-dimer顯著降低(t＝ 8.254，7.135，6.064，5.954，P＜0.01)，NLR 顯著增高(t＝7.143，P＜0.01)；但術(shù)后第7天各指標(biāo)與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

3.兩組預(yù)后情況比較 68例患者中，3例患者失訪，隨訪率為95.6%，隨訪24個(gè)月。治療組隨訪死亡率4.0%(2/50)，1例術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)夾層破裂導(dǎo)致失血性休克而亡，1例術(shù)后12個(gè)月出現(xiàn)腦梗塞，因治療不及時(shí)而亡；對照組患者隨訪死亡率66.7%(12/18)，4例因尿少、腎功能而亡，8例因夾層破裂而猝死；治療組與對照組12個(gè)月累積生存率分別為98.0%、77.8%；治療組與對照組2年累積生存率分為96.0%、33.3%，兩組12個(gè)月、2年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝8.415，P＜0.01，圖1)。分析不同預(yù)后患者術(shù)前血液指標(biāo)結(jié)果顯示，各組死亡患者NE、LY、NLR及D-dimer與各組存活患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而存活或死亡患者同指標(biāo)不同組間比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表 4)。

表3 兩組患者血液指標(biāo)檢測比較(±s)

表3 兩組患者血液指標(biāo)檢測比較(±s)

注：與本組術(shù)前比較，?P＜0.01；與本組術(shù)后第1天比較，#P＜0.01

組別 WBC/(×109/L) NE/(×109/L) LY/(×109/L) NLR D-dimer/(mg/L)對照組(n＝18) 12.25±1.24 11.57±0.45 1.24±0.31 11.87±0.35 4.23±0.54治療組(n＝50)術(shù)前 12.58±1.15 11.64±0.57 1.05±0.10 12.15±0.57 4.75±0.73術(shù)后第1天 17.14±2.05? 18.26±0.76? 0.84±0.05? 19.87±0.84? 8.54±2.20?術(shù)后第 7天 15.38±1.24# 12.59±0.37# 1.02±0.34# 12.34±0.46# 3.17±1.02#F值 5.034 6.428 4.825 4.357 6.542 P值 0.026 0.014 0.034 0.042 0.024

表4 不同預(yù)后患者血液指標(biāo)比較(±s)

表4 不同預(yù)后患者血液指標(biāo)比較(±s)

注：與存活組同指標(biāo)比較，?P＜0.05

項(xiàng)目 存活組死亡組所有患者 對照組 治療組 所有患者 對照組 治療組例數(shù) 54 6 48 14 12 2 NE/(×109/L) 9.46±0.37 9.84±0.41 8.53±0.27 13.73±0.58? 14.57±0.43? 12.17±0.46?LY/(×109/L) 1.42±0.32 1.38±0.31 1.40±0.32 0.82±0.15? 0.78±0.13? 0.80±0.17?NLR 6.62±0.65 7.12±0.57 6.56±0.83 16.74±1.35? 18.21±0.94? 15.45±1.02?D-dimer/(mg/L) 4.12±0.32 4.24±0.29 4.07±0.35 8.64±0.75? 8.32±0.58? 8.24±0.61?

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

討 論

Stanford B型主動脈夾層為嚴(yán)重的心血管疾病，年發(fā)病率約為3/10萬人，入院前死亡率高達(dá)20%，住院死亡率達(dá)30%，具有極高的死亡率，且病情兇猛，病程進(jìn)展迅速[1，7-8]；急性主動脈夾層確診后傳統(tǒng)的臨床治療方法有藥物保守治療、外科手術(shù)治療，藥物保守治療具有較高的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，1個(gè)月病死率仍高達(dá)33%；外科開放手術(shù)操作復(fù)雜，創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，術(shù)后死亡率仍較高[9-10]。隨著支架材料的革新和腔內(nèi)修復(fù)技術(shù)的成熟，覆膜支架介入治療因其微創(chuàng)、安全性高、有效良好等優(yōu)勢，逐漸替代傳統(tǒng)開放手術(shù)，成為急性主動脈夾層治療的主流方法[11]。覆膜支架介入治療能有效封閉內(nèi)膜破口，開通真腔改善遠(yuǎn)端灌注，降低假腔內(nèi)壓，最大程度上降低了主動脈破裂風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的臨床療效及安全性[12-13]。

近年來，國內(nèi)外大量研究證實(shí)，急性主動脈夾層的發(fā)生與發(fā)展伴隨著免疫炎癥反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)[14-15]，急性主動脈夾層發(fā)病后，CXCL1及粒細(xì)胞集落刺激因子等趨化因子表達(dá)增加，促進(jìn)中性粒細(xì)胞從骨髓中流出，并滲入主動脈外膜，使大量中性粒細(xì)胞聚集在夾層病變血管壁部位，中性粒細(xì)胞釋放的IL-6進(jìn)一步誘導(dǎo)了主動脈夾層的擴(kuò)張和破裂；朱愛群等[16]研究發(fā)現(xiàn)，主動脈夾層患者血常規(guī)B淋巴細(xì)胞比值顯著降低，且不同分型主動脈夾層存在顯著差異。由于NRL受各類生理影響因素小于單型的中性粒細(xì)胞數(shù)或淋巴細(xì)胞數(shù)，對急性主動脈夾層的診斷及臨床預(yù)后有著極高的預(yù)測價(jià)值[17-18]。D-dimer為纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，可直接反應(yīng)機(jī)體凝血功能及纖溶活性；急性主動脈夾層發(fā)病時(shí)，受損主動脈分泌組織因子，而假腔內(nèi)血栓的形成進(jìn)一步誘導(dǎo)了內(nèi)源性凝血反應(yīng)，同時(shí)也促進(jìn)了纖維蛋白降解，從而使D-dimer釋放至外周血，導(dǎo)D-dimer釋增高[19]。薛淵等[20]對250例急性主動脈夾層患者D-dimer分析發(fā)現(xiàn)，D-dimer對診斷急性主動脈夾層具有較高的感度度和特異度，對夾層病變范圍及預(yù)后的判斷有較高的指導(dǎo)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前兩組患者血 WBC、NE、LY、NLR及D-dimer水平無明顯差異，且各指標(biāo)表達(dá)水平與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16，20]；本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，治療組給予覆膜支架介入治療后，術(shù)后第1 d患者血WBC、NE、LY及D-dimer明顯增高，NLR明顯降低；術(shù)后第7 d患者血 WBC、NE、LY及 D-dimer降低，NLR 增高，但仍高于或低于術(shù)前各指標(biāo)水平。提示急性主動脈夾層患者給予腔內(nèi)覆膜支架介入治療后，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)及凝血、纖溶系統(tǒng)仍處于高水平，分析其原因可能是：在原有主動脈撕裂基礎(chǔ)上，腔內(nèi)覆膜支架與主動脈內(nèi)膜、假腔血栓等結(jié)構(gòu)間存在血栓的形成與溶解及炎癥反應(yīng)；同時(shí)，覆膜支架置入對主動脈壁的損傷也進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)形成級聯(lián)瀑布效應(yīng)，最終導(dǎo)致凝血、纖溶異常，患者血D-dimer及NLR水平增高。

同時(shí)，本研究臨床療效觀察結(jié)果顯示，治療組覆膜支架治療均獲得成功，成功率100%，且院內(nèi)死亡率及院內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率均明顯低于對照組；隨訪24個(gè)月治療組與對照組12個(gè)月累積生存率分別為98.0%、77.8%；治療組與對照組2年累積生存率分為96.0%、33.3%，兩組12個(gè)月、2年累積生存率存在顯著差異，提示覆膜支架治療急性主動脈夾層可顯著提高患者生存率，本研究中對照組12個(gè)月、2年累積生存率僅為77.8%、33.3%，可能與患者出院后服藥依從性差，導(dǎo)致血壓、心率等控制不佳有關(guān)；同時(shí)本研究治療組住院時(shí)間明顯高于對照組，提示接受覆膜支架治療患者術(shù)后需要更長的臨床監(jiān)護(hù)恢復(fù)時(shí)間。另外，本研究對不同預(yù)后患者術(shù)前血液指標(biāo)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，死亡患者NE、LY及D-dimer明顯高于，NLR明顯低于與存活患者，且存活或死亡患者同指標(biāo)不同組間比較無明顯差異，提示NE、LY、D-dimer與NLR對急性主動脈夾層患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，覆膜支架介入術(shù)可有效提高急性主動脈夾層患者生存率，術(shù)后短期內(nèi)會引起血D-dimer及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值增高。另外，本研究仍存在樣本量較小、未能對術(shù)后患者進(jìn)行更長周期血液檢測等局限性，數(shù)據(jù)可能出現(xiàn)偏倚，有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，改進(jìn)不足并加以驗(yàn)證。