林敏 龔細(xì)禮

412200湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南醴陵

靜脈溶栓治療是目前治療急性缺血性腦卒中最有效的方法之一。輕型缺血性腦卒中在臨床上很常見，由于其癥狀輕微，加之溶栓有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此大部分醫(yī)生不會(huì)選擇溶栓治療，目前指南和專家共識(shí)均將輕型腦卒中作為溶栓的禁忌證。然而，在臨床上部分未接受靜脈溶栓的輕型腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)癥狀加重或病情惡化的情況，最終遺留殘疾。近年來，許多研究都表明急性輕型缺血性腦卒中可以接受靜脈溶栓治療，而且療效較好，出血風(fēng)險(xiǎn)小[1]。美國(guó)AHA/ASA 2018年指南規(guī)定，對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)的輕型腦卒中患者，阿替普酶靜脈溶栓可能是合理的，應(yīng)對(duì)治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行權(quán)衡[2]。我國(guó)常用的靜脈溶栓藥物有阿替普酶和尿激酶。尿激酶是第一代溶栓藥物，2002年以陳清棠為首的國(guó)家九五攻關(guān)課題組研究表明，發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，采用尿激酶靜脈溶栓治療療效滿意，并寫入了中國(guó)腦血管病治療指南，而且尿激酶價(jià)格低廉，在我國(guó)基層醫(yī)院使用非常廣泛[3]。阿替普酶是第二代溶栓藥物，又稱重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，不會(huì)產(chǎn)生纖溶亢進(jìn)，出血不良反應(yīng)較小，是目前國(guó)際上公認(rèn)的治療急性缺血性腦卒中的溶栓藥物[4]。本研究采用阿替普酶和尿激酶治療急性輕型缺血性腦卒中，觀察其臨床療效和安全性，評(píng)估患者預(yù)后，從而提供更加安全有效的治療手段。

資料與方法

2017年2月-2018年5月收治輕型缺血性腦卒中患者82 例，男38 例，女44例，平均年齡(65.2±8.6)歲。其中溶栓組44例，未溶栓組38例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80 歲；②發(fā)病到接受治療在6 h內(nèi)；③神經(jīng)功能缺損癥狀和體征持續(xù)時(shí)間＞1 h；④NIHSS 評(píng)分≤5分；⑤符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，頭顱CT排除顱內(nèi)出血，無早期大面積梗死表現(xiàn)；⑥患者家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血，近3 個(gè)月有頭顱外傷史，近3 周有胃腸道出血或泌尿系出血，近2周內(nèi)行外科手術(shù)，近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；②近3 個(gè)月有心肌梗死或腦梗死病史，但腔隙性腦梗死除外；③嚴(yán)重心、腎、肝功能不全；④有外傷或活動(dòng)性出血；⑤口服抗凝藥，INR＞1.5，48 h 內(nèi)接受過肝素治療；⑥血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L；⑦收縮壓＞180 mmHg，或舒張壓＞100 mmHg；⑧不配合治療者。

治療方法：①溶栓組：發(fā)病4.5 h 內(nèi)給予rt-PA，劑量為0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，先靜脈推注10%，剩余1 h 內(nèi)滴完；發(fā)病4.5～6 h內(nèi)給予尿激酶150萬U 溶于100 mL 生理鹽水中，0.5 h 內(nèi)滴完；溶栓24 h 后復(fù)查頭顱CT 排除腦出血，給予阿司匹林100 mg/d 口服抗血小板聚集。②未溶栓組：入院后立即給予阿司匹林等口服抗血小板聚集藥物治療。兩組患者均給予調(diào)脂、改善微循環(huán)、清除氧自由基、腦保護(hù)以及康復(fù)治療。

觀察指標(biāo)：觀察患者基本資料，包括年齡、性別、既往史、吸煙、飲酒、發(fā)病到治療時(shí)間、治療前NIHSS 評(píng)分、治療前血壓情況。病情有變化，如神經(jīng)功能缺損明顯加重或意識(shí)障礙等情況，復(fù)查頭顱CT，病情穩(wěn)定，則在溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT。

療效指標(biāo)：治療后24 h和7 d，對(duì)兩組患者進(jìn)行NIHSS 評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能缺損癥狀。治療后90 d 采用改良Rankin 量表(mRS)評(píng)分評(píng)估患者預(yù)后，mRS 評(píng)分0～2 分為預(yù)后良好，有輕微或無神經(jīng)功能障礙，可以獨(dú)立生活；mRS 評(píng)分3～6分為預(yù)后不良，存在中度或嚴(yán)重殘疾，甚至死亡。

安全性指標(biāo)：比較兩組癥狀性顱內(nèi)出血、消化道出血發(fā)生率，癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)采用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測(cè)研究(SITS-MOST)標(biāo)準(zhǔn)。所有評(píng)分均由兩名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生執(zhí)行。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件分析；計(jì)數(shù)資料以(n)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者治療后24 h和7 d NIHSS 評(píng)分比較：溶栓組治療后24 h、7 d NIHSS評(píng)分均低于未溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

兩組患者治療后90 d 預(yù)后比較：溶栓組90 d后隨訪預(yù)后良好36例(81%)，預(yù)后不良8 例，無死亡。未溶栓組90 d 后隨訪預(yù)后良好20 例(52%)，預(yù)后不良18例，無死亡。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血發(fā)生率比較：溶栓組發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血1例，消化道出血1例；未溶栓組發(fā)生消化道出血1 例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組治療后24 h和7 d NIHSS評(píng)分比較(±s，分)

表1 兩組治療后24 h和7 d NIHSS評(píng)分比較(±s，分)

組別 治療前 治療后24 h 治療后7 d溶栓組 3.8±0.8 2.1±0.3 1.5±0.6未溶栓組 4.1±0.6 4.3±0.5 3.5±0.8 P＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

討 論

以前觀點(diǎn)認(rèn)為，輕型缺血性腦卒中癥狀輕，不需要接受有一定風(fēng)險(xiǎn)的靜脈溶栓治療，而在臨床實(shí)踐中，有將近1/3的輕型缺血性腦卒中患者病情進(jìn)展加重，預(yù)后不良。曾經(jīng)針對(duì)輕型缺血性腦卒中是否雙抗治療也存在爭(zhēng)議。2013年，北京天壇醫(yī)院王擁軍教授領(lǐng)銜的CHANCE 研究表明，在發(fā)病24 h 內(nèi)輕型缺血性腦卒中患者，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療比單用阿司匹林能降低90 d卒中的發(fā)生率，且沒有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。近期發(fā)表的POINT 試驗(yàn)也證實(shí)了，對(duì)于輕型缺血性腦卒中，早期使用雙重抗血小板同樣也適用于歐美人群[6]。目前，大多數(shù)指南仍將輕型腦卒中作為靜脈溶栓的禁忌證，盡管缺乏大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究，但越來越多的臨床證據(jù)表明，接受靜脈溶栓的輕型卒中患者預(yù)后更好。本研究顯示，溶栓組治療后24 h 和7 d神經(jīng)功能缺損癥狀改善明顯優(yōu)于未溶栓組，溶栓組3 個(gè)月后良好預(yù)后率達(dá)81%，未溶栓組為52%。

癥狀性顱內(nèi)出血是溶栓治療中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，許多輕型卒中患者未接受溶栓治療的主要原因是有顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，輕型卒中進(jìn)行靜脈溶栓不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，IST-3是目前規(guī)模最大的靜脈溶栓隨機(jī)對(duì)照研究，共納入612 例輕型缺血性卒中(NIHSS評(píng)分≤5分)患者，其中304例溶栓患者中，僅出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血9 例(3.0%)[7]。本研究中癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為2.2%，此外，本研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓也不會(huì)增加消化道出血的發(fā)生率。這表明，輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓治療并不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)和病死率。

急性輕型缺血性腦卒中患者應(yīng)用靜脈溶栓治療能夠有效減輕神經(jīng)功能缺損癥狀，顯著改善3 個(gè)月后的臨床預(yù)后，且不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，安全有效，但仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。