王 潔，于 蕾，郭淮蓮

卒中是中老年人致殘和死亡的重要原因之一，急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)是最常見的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[1]。越來越多的證據(jù)表明，易損斑塊引起的急性腦梗死顯著高于穩(wěn)定斑塊[2,3]。高密度的斑塊內(nèi)新生血管(Intraplaque neovascularization，IPN)是易損斑塊的重要特征。IPN缺乏基底膜，血液容易滲漏促進(jìn)斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致斑塊破裂。頸動(dòng)脈超聲造影(Contrast-enhanced ultrasound，CEUS)通過觀察斑塊內(nèi)的微氣泡可以清楚地識(shí)別IPN，因此常用于評(píng)估斑塊的穩(wěn)定性[4,5]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)和改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)常用于評(píng)價(jià)急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后。本文旨在利用CEUS評(píng)價(jià)急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)血管新生情況，并探討其與患者病情嚴(yán)重程度(NIHSS評(píng)分)及預(yù)后(發(fā)病后90 d mRS評(píng)分)的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2017年5月-2018年10月收治的急性缺血性腦梗死患者共108例，其中男87例，女21例，年齡22～86歲，平均(61.98±12.94)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組患者符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡>18歲，病程<14 d；(3)未行溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦出血、心源性腦梗死或低灌注性腦梗死；(2)既往腦卒中遺留明顯后遺癥；(3)合并嚴(yán)重心肺功能疾病、惡性腫瘤或其他嚴(yán)重軀體疾?。?4)孕婦及哺乳期婦女、18歲以下未成年人；(5)患者不能配合檢查或不同意檢查。

1.2 方法

1.2.1 頸動(dòng)脈彩超 采用東芝Aplio 500超聲診斷儀，探頭頻率4～9 MHz?；颊呷⊙雠P位，檢查雙側(cè)頸總動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈，測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)，局限性IMT≥1.50 mm定義為斑塊，記錄被檢者有無斑塊。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲造影 對(duì)存在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者行頸動(dòng)脈CEUS，檢查前簽署超聲造影知情同意書。抽取5 ml的生理鹽水與聲諾維(SonoVue)干粉劑混合，輕輕震蕩溶解，制成微氣泡混懸液備用。選取肘前靜脈建立靜脈通道，快速推注造影劑后用5 ml的生理鹽水沖洗。選擇低機(jī)械指數(shù)的超聲脈沖序列，檢查過程中保持探頭穩(wěn)定，觀察2 min并存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)圖像。兩側(cè)頸動(dòng)脈均檢查，每側(cè)頸動(dòng)脈選擇1個(gè)斑塊進(jìn)行評(píng)估，如有多發(fā)斑塊則選取最大的低回聲斑塊。由有多年超聲造影經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不了解病史的情況下根據(jù)CEUS檢查結(jié)果將斑塊進(jìn)行分級(jí)[5]：0 級(jí)，斑塊內(nèi)無增強(qiáng)；Ⅰ級(jí)，斑塊內(nèi)稀疏點(diǎn)狀增強(qiáng)；Ⅱ級(jí)，斑塊內(nèi)線狀增強(qiáng)及多個(gè)點(diǎn)狀增強(qiáng)；Ⅲ級(jí)，斑塊內(nèi)片狀增強(qiáng)或密集的點(diǎn)線狀增強(qiáng)。

1.2.3 研究對(duì)象分組 根據(jù)有無頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊將108例患者分為無斑塊組和斑塊組,斑塊組患者行頸動(dòng)脈超聲造影，斑塊分級(jí)為0級(jí)或Ⅰ級(jí)的患者為穩(wěn)定斑塊組;Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的患者為易損斑塊組。

1.2.4 NIHSS評(píng)分及發(fā)病后90 d mRS評(píng)分 急性缺血性腦卒中患者入院后由經(jīng)過專門培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師采用NIHSS評(píng)分評(píng)估其病情嚴(yán)重程度。發(fā)病后90 d對(duì)入組患者進(jìn)行隨訪，采用mRS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的預(yù)后。NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分在卒中試驗(yàn)中已被證實(shí)具有可靠性和有效性[7,8]。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般臨床資料比較 無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組間年齡存在顯著差異(P<0.05)；3組間性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、他汀用藥史、腦血管意外史、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄史均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；3組間總膽固醇(TC)、血甘油三酯(TG)、血低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、血高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、血尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血清同型半胱氨酸(HCY)水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 斑塊組患者兩側(cè)頸動(dòng)脈斑塊的造影分級(jí)比較 108例患者中，有78例患者存在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，這些患者兩側(cè)頸動(dòng)脈均檢出斑塊。將腦梗死病灶側(cè)的頸動(dòng)脈稱為病灶側(cè)頸動(dòng)脈;病灶對(duì)側(cè)的頸動(dòng)脈稱為對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈。每位患者均行兩側(cè)頸動(dòng)脈CEUS檢查，對(duì)每側(cè)的斑塊進(jìn)行分級(jí)。病灶側(cè)和對(duì)側(cè)的斑塊分級(jí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)(見表2)。

2.3 3組NIHSS評(píng)分及發(fā)病后90 d mRS評(píng)分比較 各組間年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用協(xié)方差分析對(duì)年齡因素進(jìn)行校正，結(jié)果顯示各組研究對(duì)象的NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)(見表3)。

表1 各組一般臨床資料比較

差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義*P<0.05

表2 斑塊組患者兩側(cè)頸動(dòng)脈斑塊分級(jí)比較

表3 各組NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分比較

#表示采用協(xié)方差分析對(duì)年齡因素進(jìn)行校正

2.4 3組NIHSS評(píng)分及發(fā)病后90 d mRS評(píng)分組間兩兩比較 易損斑塊組患者的NIHSS評(píng)分比無斑塊組高2.059(95%CI0.98～3.14)，比穩(wěn)定斑塊組高2.359(95%CI0.92～3.80)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；無斑塊組患者NIHSS評(píng)分與穩(wěn)定斑塊組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見圖1A)。易損斑塊組患者發(fā)病后90 d mRS評(píng)分比無斑塊組高0.669(95%CI0.28～1.06),比穩(wěn)定斑塊組高0.897(95%CI0.38～1.42)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；無斑塊組患者發(fā)病后90 d mRS評(píng)分與穩(wěn)定斑塊組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見圖1B)。

2.5 NIHSS評(píng)分、發(fā)病后90 d mRS評(píng)分與斑塊分級(jí)的相關(guān)性 急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的新生血管分級(jí)與NIHSS評(píng)分、發(fā)病后90 d mRS評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.441、0.404，均P<0.01)。

A.NIHSS評(píng)分組間比較;B.發(fā)病后90 d mRS評(píng)分組間比較

圖1 3組患者NIHSS評(píng)分及發(fā)病后90 d mRS評(píng)分組間比較

3 討 論

頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致高達(dá)10%～20%的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作[9]。除了頸動(dòng)脈狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性也是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于斑塊內(nèi)炎癥、缺血等改變，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移至斑塊內(nèi)部形成新生血管，新生血管易于破裂，導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血。組織病理學(xué)證明，新生血管形成、斑塊內(nèi)出血等是易損斑塊的主要特點(diǎn)[10,11]。易損斑塊破潰形成局部血栓，栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端血管是腦梗死主要的發(fā)病機(jī)制。

CEUS具有經(jīng)濟(jì)有效、安全等優(yōu)點(diǎn)，目前常用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化。它不僅可以準(zhǔn)確地測(cè)量動(dòng)脈的狹窄程度[4]，還用于觀察斑塊的厚度、形狀、IPN以及有無破潰[5,12]。目前使用半定量的分級(jí)量表評(píng)估IPN[13]，該方法評(píng)價(jià)斑塊內(nèi)新生血管程度與組織病理學(xué)檢查所示的新生血管密度呈正相關(guān)[14]。

Fleiner等人研究頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈壁新生血管均勻地出現(xiàn)在頸動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈中，證明動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身性的血管疾病[15]。本研究中斑塊組患者病灶側(cè)和對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈斑塊造影分級(jí)無顯著差異(P>0.05)，說明急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊的新生血管程度與是否位于梗死病灶側(cè)無關(guān)。CEUS通過檢查頸動(dòng)脈斑塊，可以對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者的全身血管病變情況進(jìn)行評(píng)估，這樣有助于預(yù)測(cè)患者發(fā)生急性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，既往發(fā)生過心腦血管事件的患者頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)的血管新生程度顯著高于無癥狀患者[15,16]。但對(duì)腦梗死患者來說，病情嚴(yán)重程度及預(yù)后是否與頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)血管新生程度有關(guān)，目前尚無人報(bào)導(dǎo)。本研究中，易損斑塊組患者NIHSS評(píng)分、發(fā)病后90 d mRS評(píng)分均顯著高于無斑塊組和穩(wěn)定斑塊組;而無斑塊組患者NIHSS評(píng)分、發(fā)病后90 d mRS評(píng)分與穩(wěn)定斑塊組無明顯差異。說明動(dòng)脈粥樣硬化患者中有一部分人的斑塊處于穩(wěn)定狀態(tài)，其病情嚴(yán)重程度及預(yù)后與無斑塊患者相似，他們的臨床癥狀要比易損斑塊患者更輕，預(yù)后也會(huì)更好。

Spearman相關(guān)性分析表明，急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)的新生血管分級(jí)與NIHSS評(píng)分、發(fā)病后90 d mRS評(píng)分均呈正相關(guān)(P=0.441、0.404，P<0.05)，說明急性腦梗死患者頸動(dòng)脈IPN分級(jí)越高，斑塊越不穩(wěn)定，其病情可能更重、預(yù)后更差。因此，利用頸動(dòng)脈CEUS檢查，有助于對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，區(qū)分穩(wěn)定斑塊和易損斑塊，對(duì)易損斑塊的患者可以采取更為積極的治療措施，從而改善預(yù)后。

斑塊分級(jí)越高的腦梗死患者病情越重、預(yù)后越差，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。宋則周等人[17]利用CEUS評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的增強(qiáng)程度，發(fā)現(xiàn)斑塊分級(jí)越高，腦梗死病灶體積越大。因此，猜測(cè)斑塊分級(jí)與腦梗死病灶的體積有關(guān)，斑塊分級(jí)越高，梗死灶越大，患者的病情可能愈重。對(duì)其發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明尚需更多的研究來探索。

綜上所述，造影分級(jí)Ⅱ、Ⅲ級(jí)的斑塊為易損斑塊，破潰的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，發(fā)生急性腦梗死的可能性也越大，導(dǎo)致的臨床癥狀也可能越重。通過超聲造影評(píng)估患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的血管新生程度，一定程度上可以反映患者全身的血管狀況，預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病情嚴(yán)重程度。因此對(duì)于腦梗死高危人群，篩查易損斑塊，采取積極的預(yù)防措施，以及在梗死后采取更積極的治療措施是十分重要的。