劉欽勝，李 磊，張作山，李金濤，王瀅秀，江忠萍

(山東省農(nóng)藥科學(xué)研究院 山東省化學(xué)農(nóng)藥重點實驗室，山東 濟南 250100)

桃蛀螟北方2～3代，陜西關(guān)中3～4代，江蘇、南京4代發(fā)生，湖北、江西5代。除為害桃外，還蛀食石榴、杏、李、梅、梨、柿果、板栗、柑桔等果實，亦為害向日葵、玉米、高粱等糧油作物。越冬寄主復(fù)雜，場所分散。一代幼蟲主要為害早熟品種桃，二代幼蟲于8月上中旬發(fā)生，為害中晚熟品種桃。第二代除為害桃外，喜在板栗上為害，三代幼蟲為害向日葵、玉米等。成蟲晝伏夜出，具強烈的趨光性和趨化性[1-4]。

人工合成的桃蛀螟信息素，不僅可以用來進(jìn)行蟲情監(jiān)測，還可以作為引誘劑誘殺成蟲，降低蟲群密度，節(jié)省農(nóng)藥使用量[5-6]。

目前，桃蛀螟信息素的合成方法雖然有多種[1-4,7-12]，但是考慮成本和條件苛刻程度，最可行的是以1，10-癸二醇為原料，選擇性溴代、與三苯基磷成季膦鹽、wittig反應(yīng)獲得Z型為主的(Z,E)-10-十六碳烯醇、然后異構(gòu)化為E構(gòu)型為主的(Z,E)-10-十六碳烯醇、經(jīng)PCC氧化獲得E構(gòu)型為主的(Z,E)-10-十六碳烯醛。

在季膦鹽形成的過程中，單溴代醇易發(fā)生聚合問題，導(dǎo)致含量和收率下降。采用復(fù)合溶劑低溫結(jié)晶，所需溫度過低，難以放大，結(jié)晶濾液損失過多中間產(chǎn)品，而且溶劑難以回收利用。

Wittig反應(yīng)中，副產(chǎn)三苯基氧磷雖可在無水乙醇條件下，加入無水氯化鋅絡(luò)合移除[13]，但是對疑似三苯基羥基磷物質(zhì)卻無能為力，且此步收率明顯偏低，嚴(yán)重制約了最終產(chǎn)品總收率。另外，由于此步wittig反應(yīng)立體選擇性問題，后面尚需異構(gòu)化。然而，異構(gòu)化過程[14]，只能把E/Z構(gòu)型比從1∶9改進(jìn)到E/Z構(gòu)型比為76∶24左右。無法達(dá)到最好誘蟲效果的產(chǎn)品異構(gòu)體比例E/Z為9∶1。烯醇異構(gòu)化的收率大約只有90%左右。

此外，即使進(jìn)行了復(fù)雜的柱層析提純后，在氣相色譜上面烯醇的歸一法含量已然達(dá)到97%，實際上依然有大量的雜質(zhì)。這些雜質(zhì)，在氣相色譜上根本不出峰，比如溴代醇的二聚體等；或者是來源于氫化鈉的礦物油。這些因素直接影響了產(chǎn)品含量和品質(zhì)的提升。

針對現(xiàn)有工藝存在的問題，根據(jù)對于該反應(yīng)的理解，我們設(shè)計了并驗證了一種收率更高，反應(yīng)選擇性更好的路線，以取代當(dāng)前存在的工藝。該工藝適用于但是不限制于桃蛀螟信息素(Z,E)-10-十六碳烯醛的合成，可以借鑒于類似昆蟲信息素的合成。

新的工藝路線，先把單溴代醇與二氫吡喃反應(yīng)進(jìn)行羥基的保護(hù)，然后和亞磷酸酯發(fā)生阿布佐夫反應(yīng)，再利用Wittig-Horner反應(yīng)直接獲得E構(gòu)型為主的(Z,E)-10-十六碳烯醇，在后處理中進(jìn)行THP保護(hù)基的脫除后，經(jīng)PCC氧化獲得E構(gòu)型為主的(Z,E)-10-十六碳烯醛。該路線相比原來的路線，可以明顯抑制溴代醇聚合雜質(zhì)的產(chǎn)生，無需異構(gòu)化反應(yīng)，而且收率明顯相對較高。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

1,10-癸二醇為工業(yè)品，氫溴酸、亞磷酸三乙酯、二氫吡喃、N,N-二甲基甲酰胺、氫化鈉(60%)、氫化鈣、正己醛、乙腈、乙醇、鹽酸、氯鉻酸吡啶鹽、四氫呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、碳酸鈉、對甲苯磺酸吡啶鹽等均為分析純。液相色譜儀：島津20AT，安捷倫poroshell 120 EC-C18 4 μm 4.6 μm×250 mm。氣相色譜儀：島津2010plus，HP-5 30 m，0.25 mm，0.25 μm。

1.2 合成原理

1.3 合成步驟

1.3.1 單溴代醇的制備

氮氣保護(hù)下，2 L燒瓶中，加入二醇87 g(0.50 mol)，氫溴酸40%水溶液101.25 g(0.50 mol)，甲苯1.5 L，加熱微弱回流，反應(yīng)4 h，完畢，改為分水裝置，間歇多次分水，氣相色譜跟蹤監(jiān)測，當(dāng)發(fā)現(xiàn)溴代醇量和二溴取代物歸一化98∶2時視為終點，降溫至室溫，-10到-5℃低溫冷凍1～2 h，抽濾，濾餅為回收的原料二醇11 g左右，可以套用下一批次合成實驗；濾液分液，有機相用5%碳酸鈉水溶液中和，水洗分液，水浴30～60℃水浴，水泵減壓蒸餾除掉溶劑甲苯，隨后，使用油泵在此水浴條件下，盡量脫除所有殘余的溶劑，獲得含量為98%的單溴代醇，考慮原料套用，收率95%。

1.3.2 THP保護(hù)的縮醛

500 mL三口瓶中，加入黃棕色透明液體單溴代醇48.5 g(0.20 mol)，對甲苯磺酸吡啶鹽1.0 g(0.02eq.)，二氫吡喃25.2 g(0.30 mol)，二氯甲烷300 mL，室溫攪拌1 h，然后水浴40℃減壓蒸餾移除溶劑和多余的二氫吡喃，加入250 mL 60～90的石油醚和50 mL水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑得到黃棕色透明液體62.3 g，收率97%。

1.3.3 阿布佐夫反應(yīng)

500 mL三口燒瓶中，加入亞磷酸三乙酯235 g(1.50 mol)、催化劑碘少量，氮氣保護(hù)，油浴加熱溫度150℃，滴加THP保護(hù)的縮醛160.5 g(0.50 mol)，完畢反應(yīng)15 h，反應(yīng)期間不斷蒸餾出副產(chǎn)的溴乙烷，反應(yīng)完畢，降溫至50℃，開始減壓蒸餾，油浴溫度逐漸升到110℃，至10 Pa內(nèi)溫110℃蒸餾不出餾分為止，共計獲得177.9 g淺黃色液體，收率94%。

1.3.4 十六碳烯醇的合成

氮氣保護(hù)下，2000 mL燒瓶中，加入干燥除水的N,N-二甲基甲酰胺100 mL，60%的氫化鈉33 g(0.825 mol)，加入150 mL除水四氫呋喃，攪拌，室溫滴加上述產(chǎn)物的四氫呋喃溶液，其中含有除水四氫呋喃150 mL，完畢，使用四氫呋喃清洗漏斗，中間釋放大量氫氣，釋放氫氣完畢，降溫，在冰水浴中，內(nèi)溫-5～0℃，滴加正己醛65 g/200 mL THF(0.65 mol)，滴加完畢，逐步升溫到25℃左右，繼續(xù)反應(yīng)1 h，滴加無水乙醇50 mL，繼續(xù)釋放氫氣，完畢，滴加5%的鹽酸溶液直至pH值為5～6，停止攪拌，分層，分液，上層為THF相，水浴45～60℃旋蒸濃縮，水相使用乙酸乙酯100 mL萃取2次，分液，乙酸乙酯相并入四氫呋喃濃縮液中，得到淺黃色透明液體，水浴60℃水泵減壓蒸餾完畢，使用油泵在同樣溫度下繼續(xù)蒸餾，直至10 Pa下60℃內(nèi)溫蒸餾不出來餾分為止，得到產(chǎn)品合計87 g，GC含量96.5%，折百收率70%。

產(chǎn)品經(jīng)液相色譜檢測為E構(gòu)型為主，E∶Z=9∶1。

1.3.5 PCC氧化

在1000 mL三口燒瓶中，氮氣保護(hù)下，加入氯鉻酸吡啶鹽80.0 g(0.37 mol)，加入二氯甲烷共計600 mL攪拌溶解得到橙紅色透明液體，底部有固體不溶；把87 gE式構(gòu)型為主的十六碳烯醇，溶解在300 mL二氯甲烷中，室溫滴加烯醇反應(yīng)，隨著滴加的進(jìn)行，溶液變?yōu)楹谏?，滴加完畢，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h；然后水浴45℃常壓蒸餾出二氯甲烷，完畢，加入甲基叔丁基醚600 mL和200 mL左右的柱層析用硅膠，攪拌30 min，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚150 mL洗滌2次，合并醚相，加水150 mL洗滌2次，分液，有機相液體通過柱層析進(jìn)行吸附去除深色物質(zhì)，加入抗氧化劑少量，氮氣保護(hù)下，水浴40℃旋蒸干凈，獲得具有刺激性氣味的淡黃綠色透明液體 ，共計80.0 g，GC含量98%，折百收率94%。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料配比及溶劑使用量對于溴代醇合成的影響

我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，隨著氫溴酸使用量的增加，反應(yīng)速度明顯變快；而且隨著分水間隔和單次分水量的增加，反應(yīng)速度也會快速上升。如果，在反應(yīng)終點時，反應(yīng)速度過快，將不利于反應(yīng)的監(jiān)控，更不利于反應(yīng)終點的確定。而且，氫溴酸使用量的增加，不但增加成本，還將導(dǎo)致積累過多的過度溴代產(chǎn)物，傳遞到烯醇中，將表現(xiàn)為過多的副產(chǎn)物，此副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)GC/MS確定為(6E,16E)-二十二碳二烯。

溶劑甲苯使用量的增加，可以方便更加容易做到控制過度溴代，但是其使用量顯然越少越好，綜合平衡，我們發(fā)現(xiàn)最佳使用量為3000 mL甲苯/1 mol二醇。

2.2 縮醛保護(hù)形式的討論

有很多的方法可以做到羥基的保護(hù)，好的保護(hù)基要求是方便合成和脫保護(hù)，還要在反應(yīng)中不對產(chǎn)物的合成造成不便，最終我們選擇了THP保護(hù)基。

THP保護(hù)基可以在幾乎任何酸性催化劑或原位生成酸性催化劑的條件下，都可以與游離的羥基生成縮醛，比如常用的對甲苯磺酸、三氟化硼、三苯基溴化磷、三氟甲磺酸鹽、氯化銅、酸性樹脂等，但是我們發(fā)現(xiàn)效果最好的是對甲苯磺酸吡啶鹽。

3 結(jié)論

以1，10-癸二醇為原料，經(jīng)選擇性溴代反應(yīng)、THP保護(hù)、阿布佐夫反應(yīng)、wittig horner反應(yīng)、在后處理水解中自動脫保護(hù)、PCC氧化，獲得了以E式構(gòu)型為主的(Z,E)-10-十六碳烯醛，相比原有的路線，收率更高，后處理更簡單，避免了異構(gòu)化反應(yīng)，具有一定的應(yīng)用價值。