范 麗，張 婷

西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(西安 710038)

慢性乙型肝炎病毒(Chronichepatitis bvirus,HBV)感染是導(dǎo)致肝硬化、原發(fā)性肝癌的常見(jiàn)原因，有資料[1]報(bào)道，肝硬化首要原因?yàn)镠BV感染，每年約有3.0%慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化，若未及時(shí)處理，則會(huì)發(fā)展為失代償期肝硬化，5年累積患病率為20.0%。而失代償期乙型肝炎肝硬化常會(huì)合并門(mén)靜脈高壓，病死率明顯增加，在陳邦濤等[2]指出，乙型肝炎5年病死率為2.0%，代償期肝硬化為14.0%～20.0%，失代償期為65.0%～86.0%。故對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者，應(yīng)及時(shí)開(kāi)展抗病毒治療，抑制及清除病毒感染，維持穩(wěn)定的病情狀態(tài)。核苷(酸)類(lèi)似物是常用抗病毒藥物，有70%患者應(yīng)用拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)等高耐藥率藥物[3]，但從長(zhǎng)期效果看來(lái)，應(yīng)聯(lián)合用藥或使用恩替卡韋(ETV)治療，而ETV成本較高，部分患者負(fù)擔(dān)不起。故研究采取LAM聯(lián)合ADV治療，并與ETV單藥治療進(jìn)行比較，旨為臨床治療提供合理的參考依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 抽取我院在2015年1月至2017年12月期間收治的150例失代償期乙型肝炎肝硬化患者，按非隨機(jī)非劣效性分為兩組，A組75例，男性49例，女性26例；年齡35～71歲，平均年齡(53.75±7.19)歲；慢性乙型肝炎5～21年，平均病程(11.25±2.49)年；乙型肝炎家族史51例，酗酒史24例；B組75例，男性50例，女性25例；年齡35～72歲，平均年齡(54.28±7.23)歲；慢性乙型肝炎5～20年，平均病程(11.30±2.52)年；乙型肝炎家族史50例，酗酒史25例；兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組對(duì)象符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[4]中失代償期乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Child-Pugh評(píng)分≤12分；③近6個(gè)月未接受其他抗病毒治療；④無(wú)肝癌細(xì)胞；⑤患者精神正常、認(rèn)知良好，自愿簽署研究書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴肝癌細(xì)胞證據(jù)；②依從性差，無(wú)法定期復(fù)診；③合并戊型肝炎病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)等病毒感染；④抗病毒治療期間自主停藥者；⑤妊娠期、哺乳期女性。

2 治療方法

2.1 A組：LAM聯(lián)合ADV治療：患者每次口服LAM(國(guó)藥準(zhǔn)字H20094020)100 mg，每天一次；ADV (國(guó)藥準(zhǔn)字H20060666)10 mg，1次/d；連續(xù)12個(gè)月.

2.2 B組：ETV治療：患者每次口服ETV(國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237)0.5 mg，1次/d；連續(xù)12個(gè)月。兩組患者治療期間常規(guī)使用保肝降酶藥物，糾正水電解質(zhì)、酸堿紊亂，注意輸注白蛋白，積極并發(fā)癥預(yù)防。

3 觀察指標(biāo) 兩組患者以第一次抗病毒時(shí)為基點(diǎn)，每三個(gè)月進(jìn)行一次隨訪：①記錄患者12個(gè)月內(nèi)生存率；②評(píng)價(jià)患者Child-Pugh評(píng)分；③依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[5];確定患者是否合并肝細(xì)胞癌；④檢測(cè)治療前后腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)；⑤記錄患者治療期間有無(wú)腹水、消化道出血等并發(fā)癥。

結(jié) 果

1 兩組生存率 隨訪12個(gè)月，A組生存率97.33%(73/75)，B組生存率97.33%(73/75)，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

2 兩組肝功能指標(biāo)比較 兩組治療前ALT、ALb、TBIL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后ALb、ALT顯著下降，TBIL明顯增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而A、B兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

3 兩組 Child-Pugh評(píng)分 治療前兩組Child-Pugh評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后Child-Pugh評(píng)分顯著下降，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2兩組治療前后Child-Pugh評(píng)分比較(分)

4 兩組治療前后eGFR比較 兩組治療前eGFR比較無(wú)差異(P>0.05)，治療后eGFR明顯增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而A、B兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3兩組患者治療前后eGFR比較(%)

5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率 A、B兩組肝癌、腹水、消化道出血發(fā)生率比較，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

討 論

肝硬化是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展到終末期常見(jiàn)并發(fā)癥，每年有2.0%～5.0%代償期肝硬化患者進(jìn)展為失代償期[6]。失代償期乙型肝炎肝硬化患者以腹水、肝性腦病、感染、食管靜脈曲張破裂出血等表現(xiàn)為主，是患者死亡、肝細(xì)胞癌死亡的最高階段。目前臨床治療失代償期乙型肝炎肝硬化時(shí)，一旦確診為HBV感染，需立即采取抗病毒治療，減少肝癌發(fā)生，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。干擾素與核苷(酸)類(lèi)似物是治療失代償期乙型肝炎肝硬化的常用抗病毒藥物，但干擾素治療期間容易出現(xiàn)感染、肝炎活動(dòng)等并發(fā)癥，屬于臨床治療禁忌證；而核苷(酸)類(lèi)似物則成為治療失代償期乙型肝炎肝硬化的唯一抗病毒藥物[7]。

LAM治療效果經(jīng)大量資料證實(shí)，是第一個(gè)被批準(zhǔn)為治療慢性乙型肝炎的藥物，可高度、快速抑制病毒復(fù)制過(guò)程，長(zhǎng)期抗病毒治療，可延緩患者病情進(jìn)展，降低肝癌發(fā)生率；但LAM耐藥性較高，5年病毒耐藥性高達(dá)70.0%，效果欠佳[8]。ADV是阿德福韋的前體，屬于5-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類(lèi)似物，在體內(nèi)水解為阿德福韋，抑制病毒DNA合成，延長(zhǎng)DNA鏈，起到顯著抗病毒作用；ADV耐藥性低于LAM，但藥物起效速度慢，抗病毒能力較弱[9]；故此對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者的治療，臨床多選擇LAM聯(lián)合ADV治療，且ADV與LAM無(wú)交叉耐藥性，兩藥相互彌補(bǔ)，旨在提高患者治療效果，降低耐藥性。

目前ETV耐藥性較低，廣泛用于失代償期乙型肝炎肝硬化的初治，或經(jīng)LAM治療后耐藥的補(bǔ)救治療。ETV屬于一種鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，通過(guò)抑制乙肝病毒多聚酶，在酸磷化作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽，抑制病毒多聚酶的三種活性：阻斷乙肝病毒多聚酶的啟動(dòng)途徑；抑制前基因mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈形成；阻斷HBV DNA正鏈的合成途徑，以此可高度抑制病毒復(fù)制，清除病毒[10]。

本組研究中，隨訪12個(gè)月，A組生存率97.33%，B組生存率97.33%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)LAM聯(lián)合ADV、ETV單藥治療，有較高生存率；且兩組患者治療后Child-Pugh評(píng)分降低，肝功能顯著改善，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組間治療后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此聯(lián)合用藥或單藥治療，均顯著改善患者肝功能；且A、B兩組肝癌、腹水、消化道出血發(fā)生率比較無(wú)顯著差異；因此兩種充分抗病毒治療，并不會(huì)增加患者腹水、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生。LAM安全性經(jīng)大量資料證實(shí)，ADV經(jīng)腎臟排泄，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)影響患者腎功能，但在12個(gè)月期間，兩組治療后eGFR比較無(wú)差異。說(shuō)明在12個(gè)月內(nèi)ADV應(yīng)用，有較高安全性，但在后續(xù)治療期間，需密切監(jiān)測(cè)腎功能變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。

綜上所述，對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者分別經(jīng)拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯、恩替卡韋治療，均取得顯著近期效果，可改善患者肝功能，提高生存期，應(yīng)用價(jià)值高；LAM聯(lián)合ADV治療費(fèi)用低于EDV單藥費(fèi)用，臨床可根據(jù)患者具體差異，選擇更為有效的治療方案；但對(duì)患者后續(xù)治療安全性及效果仍需進(jìn)一步研究及監(jiān)測(cè)。本次研究因研究數(shù)量及時(shí)間限制，結(jié)論仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。