楊西超,馮 媛 ,吳振彪,呂婷婷

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床免疫科(西安710032); 2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(西安710038)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，其病因不明，特征為慢性免疫活化和多種免疫表型[1]。女性多發(fā)，發(fā)病率高峰為15～40歲之間[2-3]。SLE特點為多臟器累及，腎臟是最多累及的系統(tǒng)，西方國家研究證實腎臟的嚴(yán)重性與病死率密切相關(guān)，累及腎臟的患者5年生存率較低。從臨床統(tǒng)計的數(shù)據(jù)來看，多數(shù)系統(tǒng)化紅斑狼瘡患者都會患有不同程度的腎損傷，嚴(yán)重情況下會演變成尿毒癥，對患者的身體健康造成威脅，而且腎臟疾病的發(fā)作是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者死亡的重要因素之一[4]。尿酸(Uric acid,UA)是攝取和分解的產(chǎn)物內(nèi)生性合成嘌呤，不再繼續(xù)進(jìn)行人體新陳代謝，由腎臟及腸道排泄。研究發(fā)現(xiàn)29%的SLE患者合并有高尿酸血癥，而痛風(fēng)在SLE很少罕有報道。本研究回顧性分析我院治療的110例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，以發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡和血尿酸之間的關(guān)系，進(jìn)一步對腎損害的影響。

資料與方法

1 一般資料 對2016年5月至2018年6月期間我院收治的110例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病例資料進(jìn)行回顧性分析，所有患者均滿足1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的SLE 及狼瘡性腎炎(Lupus nephritis,LN)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，排除其他自身免疫病，患者年齡15～69歲之間，其中男性12例，女性98例。LN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)血尿或蛋白尿，每高倍鏡視野下紅細(xì)胞數(shù)>5個或出現(xiàn)細(xì)胞管型，24 h尿蛋白定量>0．5 g，或定性及以上；②經(jīng)腎活檢證實。滿足以上任一項均可診斷。根據(jù)LN診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為單純狼瘡組(45例)和狼瘡腎炎組(65例)，另選取30例體檢的健康人作為對照組。所有病例均排除心腦血管疾病、糖尿病以及高血壓及服用損壞腎功能藥物和重要器官不健全的患者，入院前無服用影響尿酸代謝的藥物史。

2 研究方法 對所有患者的過往病史進(jìn)行詳細(xì)詢問，收集完畢患者的各項臨床診斷資料包括身高、體重、體溫、血壓等各項指標(biāo)。所有治療的患者都需治療前采集空腹靜脈血3 ml左右，溫度低的離心位置取上清，保存于-20°的空間留取備用。觀察血清C反應(yīng)蛋白(CRP)和血尿酸，即采用美國進(jìn)口的酶聯(lián)儀使用ELISA 法檢測，觀察免疫球蛋白的各項檢測指標(biāo)IgG、IgA 和 IgM，即采用美國進(jìn)口的AU680全自動生化分析儀配合免疫投射比濁法進(jìn)行檢測。所有在檢測過程中用到的試劑盒全部生產(chǎn)與武漢酶聯(lián)生物科技有限公司，并且遵守操作說明書按照步驟依次進(jìn)行。免疫比濁法檢測CRP，IgG、IgA 、IgM及補(bǔ)體C3，常規(guī)生化檢測血尿酸及肝腎功能。

結(jié) 果

1 兩組患者各項臨床指標(biāo)比較 對狼瘡腎組和單純狼瘡組患者的各項臨床指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析，狼瘡腎組的血尿酸水平顯著高于單純狼瘡組，狼瘡腎組的C反應(yīng)蛋白明顯高于單純狼瘡組，狼瘡腎組的補(bǔ)體C3以及免疫球蛋白IgG、IgA 、IgM等指標(biāo)均明顯低于單純狼瘡組，兩組比較差異明顯，均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1兩組患者各項臨床指標(biāo)比較(mg/L)

2 兩組患者血清CPR、血尿酸和對照組比較 系統(tǒng)性紅斑狼患者中的血清CPR和血尿酸水平與對照組正常水平相比較，兩者之間差異明顯，系統(tǒng)性紅斑狼患者的血尿酸水平和血清水平均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。從狼瘡腎組和單純狼瘡組患者記錄的血尿酸水平相比較，兩者分別是(379.21±54.72)mg/L和(248.25±92.03)mg/L,兩者之間差異明顯，說明血尿酸水平的高低對于患者的腎功能造成損壞，從兩組的血清CPR比較來看，兩組均高于對照組的正常水平，兩者比較差異明顯具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組患者免疫球蛋白的各項指標(biāo)和對照組比較 兩組患者從免疫蛋白球的各項指標(biāo)水平均高于對照組的健康體檢者，以下為統(tǒng)計記錄的具體詳情。狼瘡腎組免疫球蛋白IgG、IgA 、IgM分別統(tǒng)計為(1680.54±2012.85)mg/L、(2969.41±2136.85)mg/L、(1257.63±1112.29)mg/L，均高于對照組和單純狼瘡組，比較差異明顯具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。從單純狼瘡組和對照組兩者的比較來看，單純狼瘡組的免疫球蛋白IgG、IgA 、IgM水平為(1576.43±1740.44)mg/L、(2619.03±1736.29)mg/L、(1011.43±876.90)mg/L，全部指標(biāo)都高于對照組，比較差異顯著具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2兩組患者血清CPR、血尿酸和對照組比較

注：兩組患者與對照組健康體檢者比較，*P<0.05

表3兩組患者免疫球蛋白的各項指標(biāo)和對照組比較(mg/L)

討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是常見的一種自身免疫性疾病，攻擊的主要靶器官是腎臟，同時對身體的其他系統(tǒng)器官造成損害，目前臨床醫(yī)學(xué)研究中對這種疾病的發(fā)病原因尚不明確[1]。LN仍然是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，近60%的患者在隨訪時有腎臟受累的證據(jù)。

最近，已經(jīng)證明UA能夠激活NLRP3 inXammasome在某些炎癥反應(yīng)中起著重要作用包括痛風(fēng)。一些流行病學(xué)研究表明，血清尿酸水平高與心血管疾病疾病(CVD)，高血壓，糖尿病，胰島素抵抗，代謝綜合癥等等密切相關(guān)。近年來，狼瘡腎炎和高尿酸血癥之間有密切的聯(lián)系， UA被認(rèn)為是狼瘡患者腎臟受累的危險因素[6-8]。事實上，在動物模型和臨床研究中，UA被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙和腎臟疾病的潛在中介。實驗數(shù)據(jù)表明，尿酸水平升高可導(dǎo)致和加速腎病。

本次研究主要針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡和血尿酸之間的關(guān)系進(jìn)行研究，從研究結(jié)果來看通過把系統(tǒng)性紅斑狼瘡對腎臟損壞的程度把我院收治的110例患者進(jìn)行隨機(jī)分配為狼瘡腎組和單純狼瘡組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)狼瘡腎組的血尿酸水平明顯高于對照組，并且血尿酸水平升高會對患者的腎臟造成負(fù)荷，加重患者的狼瘡病情，對于單純狼瘡組的患者血尿酸的水平和對照組相比較沒有明顯差異，腎臟損壞程度輕，從血清濃度來看反應(yīng)炎癥程度幾乎患者都會患有不同程度的腎損傷，同時影響血尿酸水平。在本次研究中，從30例正常體檢者為對照組作為對比，說明系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在狼瘡腎患者的血尿酸水平會高于單純狼瘡組患者，而單純狼瘡組和對照組之間的血尿酸差異并不明顯，由此可以推斷出血尿酸水平的升高會導(dǎo)致狼瘡患者腎臟負(fù)荷。

研究證實，升高的血尿酸與SLE患者的腎臟損傷密切相關(guān)，是LN發(fā)生的危險因素，其可能機(jī)制為血尿酸可通過激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB來誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞及單核細(xì)胞釋放趨化因子，導(dǎo)致腎臟血管炎癥和巨噬細(xì)胞浸潤。此外，當(dāng)血尿酸水平增加達(dá)過飽和時可形成尿酸鈉結(jié)晶體析出，被樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞識別，通過激活NLRP3誘發(fā)炎癥反應(yīng)，釋放白介素(IL)-2、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子，已經(jīng)證實上述炎癥因子不僅與SLE的疾病活動密切相關(guān)而且還直接參與了SLE患者的腎損害[9]。本組SIE患者中合并腎損害的有45例，占全部SLE患者的59.1%，LN患者的血尿酸水平較單純狼瘡組患者升高，血尿酸水平升高是SLE患者腎損害發(fā)生的危險因素。除了血尿酸水平在倆組中具有顯著差異外，免疫球蛋白水平在狼瘡腎炎組也是大大增加，我們研究中并未納入患者疾病活動性的評分，部分學(xué)者研究證實血清中炎性細(xì)胞因子IL-6、IFN-a與CRP為正相關(guān)，與補(bǔ)體負(fù)相關(guān)[10]，我們下一步研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步機(jī)制研究。

綜上所述，血尿酸水平升高是狼瘡腎患者腎功能下降的危險因素，對預(yù)測預(yù)后價值較高。早期的尿酸干預(yù)治療能否控制病情活動并延緩狼瘡患者腎損害的進(jìn)展尚需要大量臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗證。