當前我國細胞和基因治療產(chǎn)業(yè)體量巨大，行業(yè)發(fā)展迅猛。與此同時，研究同質(zhì)性高，開展研究的機構(gòu)水平參差不齊；初步統(tǒng)計，已知開展的逾2000項臨床研究在國家官方平臺注冊或備案率不足3%。

對此，我國相關(guān)監(jiān)管部門先后發(fā)布數(shù)項文件規(guī)范行業(yè)發(fā)展。2019年3月國家衛(wèi)健委發(fā)布《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》，2017年12月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則（試行）》等文件。由于相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和患者治療需求的日益清晰，政策法規(guī)的可操作性和有效銜接也被寄予了更多期待。

為了推動行業(yè)快速健康發(fā)展，來自全球監(jiān)管部門、臨床研究機構(gòu)、企業(yè)等40余位業(yè)內(nèi)專家在清華大學藥品監(jiān)管科學研究院、國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學計劃“細胞與基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究”課題組組織下，圍繞細胞與基因治療制品的可及性和安全性展開充分討論，積極為患者更好獲得細胞與基因治療制品出謀劃策。

醫(yī)療機構(gòu)開展相關(guān)研究的考慮

在當前監(jiān)管路徑和管理模式下，加強倫理審查、限定醫(yī)療機構(gòu)資質(zhì)，是確?；颊甙踩谋匾绞健?/p>

由研究者發(fā)起的細胞與基因治療制品的臨床研究，其倫理審查重點考慮風險獲益的平衡，只有充分了解細胞治療產(chǎn)品的獲益是什么、風險是什么，才可能評估臨床研究能否開展。

倫理委員會審查細胞與基因治療制品的臨床研究遵循與其他研究性藥物同樣的倫理原則，但由于該類產(chǎn)品風險較高，醫(yī)院首先會考慮疾病的嚴重性以及該治療方式的必要性；同時要求研究者提供產(chǎn)品前期研究結(jié)果。此外，還需要提供必要信息說明如何保證產(chǎn)品質(zhì)量、已知與未知的風險都可能有哪些，在做好充分知情同意后才能開展相關(guān)研究。

與會專家表示，當前比較大的難點在于如何控制細胞治療制品的質(zhì)量。這類產(chǎn)品較為特殊，由于其是活細胞，不僅要評價微生物學方面的安全性，還需要建立生物學方面的質(zhì)量評價體系，生產(chǎn)過程需要有全過程質(zhì)量控制的考量。

由此，有專家指出，醫(yī)生可以判斷對患者的治療風險，這屬于醫(yī)療技術(shù)；如果改變了細胞的同源性和其他屬性，就需要有資質(zhì)的專業(yè)人士評價其質(zhì)量控制體系，必須滿足對藥品安全、有效、質(zhì)量可控的要求。在這一點上，相關(guān)部門要盡快就細胞與基因治療的屬性達成統(tǒng)一意見，并使各利益相關(guān)方認可。

由于制備過程復雜，很多醫(yī)院無法達到GMP要求，細胞從在醫(yī)院的獲取，到生產(chǎn)企業(yè)的修飾、制備，如何控制全過程的質(zhì)量，目前還缺少具有可操作性的評價標準。

在現(xiàn)有文件中，開展細胞治療項目的門檻被確定為三級甲等醫(yī)療機構(gòu)。專家解讀稱，此舉旨在通過體量與規(guī)范性確保新技術(shù)的風險控制，先在相對正規(guī)、相對完善的醫(yī)療機構(gòu)中啟動，成熟后逐漸推廣，可以有效控制風險。相對而言，三甲醫(yī)院內(nèi)部質(zhì)量管理體系較為成熟，開展臨床研究較為規(guī)范，研究者的研究思維和研究能力較強，醫(yī)療經(jīng)驗更豐富。同時，三甲醫(yī)院各科建制相對齊全，在防控風險方面具有相對優(yōu)勢。

但也有?？漆t(yī)療機構(gòu)負責人探討，三甲醫(yī)院是否是控制風險的必要條件。以血液病?？漆t(yī)院為例，當前國際上血液腫瘤患者應用細胞治療技術(shù)已取得可喜進展，即使國內(nèi)?？漆t(yī)療機構(gòu)獲得了GCP認證，也無法開展相關(guān)研究，更遑論正式應用該項技術(shù)。對國內(nèi)患者而言，這會是一個遺憾。此外，只要確保臨床研究過程中的風險能夠得到控制，則不應限定醫(yī)院是否是三甲醫(yī)院，屬性是公立還是民營，這些限定與國家鼓勵發(fā)展民營醫(yī)療機構(gòu)的思路矛盾。

同時，有學者指出，醫(yī)療機構(gòu)開展細胞與基因治療制品的臨床研究，其前提在于能否建立有效的質(zhì)量風險控制體系。而這套體系的評價方式，不應只依靠事前對臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)的認證，而是應該依靠動態(tài)的事后監(jiān)管。這符合監(jiān)管理念發(fā)展的大趨勢，也體現(xiàn)了相關(guān)部門對患者積極負責的態(tài)度。

技術(shù)評價方法建立的建議

與小分子化藥不同，細胞與基因療法需要建立新的監(jiān)管理念和新的質(zhì)量評價體系。以安全性評價為例，安全性包括微生物學安全性和生物學安全性，前者可以通過實踐GMP將風險降到最低，但生物學的安全性評價，也包括對有效性的評價和風險控制，需要監(jiān)管部門與研究機構(gòu)充分配合，比如異常免疫反應，醫(yī)院要確保自身有備案應對措施。相關(guān)監(jiān)管部門在不同環(huán)節(jié)發(fā)揮不同作用。

以FDA的監(jiān)管經(jīng)驗為例。由于受到政治經(jīng)濟的壓力，美國啟動研究細胞和基因治療產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管政策，與國內(nèi)一樣，最初也遇到了很多問題，特別是質(zhì)量體系建立的問題。目前，F(xiàn)DA在建立細胞與基因治療評價方法時，將操作標準化和工藝質(zhì)量體系緊密相連。由于生物安全性等問題是非常復雜的，需要關(guān)注每個環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，只有做好這些才算構(gòu)建了質(zhì)量體系。光強調(diào)產(chǎn)品放行和質(zhì)量標準檢測，其實是最低要求。對GMP也不是一次性的認證，而是動態(tài)持續(xù)的要求。企業(yè)需要做好質(zhì)量體系建設(shè)的工作，在這方面，國內(nèi)與國外發(fā)達國家的差距還是很大的。

同時，F(xiàn)DA非常鼓勵I(lǐng)ND（研究性新藥臨床研究）申請，并將其分為三種類型。根據(jù)細胞的種類、生物工程的要求等不同風險等級、醫(yī)院監(jiān)測病程變化與控制風險的能力以及病人的臨床需求，F(xiàn)DA會根據(jù)實際情況給出研究者相應建議，而不是忽略應用場景、不能程式化地建立評判標準。最初CAR-T等細胞治療制品也是通過研究者發(fā)起的IND開發(fā)出來的。因此，有專家建議，放寬研究的種類和對象，嚴守上市準入的條件，但研究和產(chǎn)品的評價方式應采取統(tǒng)一、明確的標準。

科學是透明的，監(jiān)管部門要提高審評能力，需要和各利益相關(guān)方充分討論新技術(shù)的發(fā)展和評價方法。盡管因為種種原因，細胞與基因治療制品的審評一度被收緊，但研究機構(gòu)和企業(yè)并沒有停止構(gòu)建和完善一整套技術(shù)質(zhì)量評價體系。隨著監(jiān)管部門和產(chǎn)業(yè)對技術(shù)發(fā)展的認識不斷加深，早先制定的政策可能會面臨一些現(xiàn)實問題，但美國藥監(jiān)部門基于科學做出了強勢的調(diào)整。從這一過程也可看出，監(jiān)管科學可以通過建立評價質(zhì)量管理體系的工具和方法，解決制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸問題，幫助監(jiān)管部門更好做出科學決策，從而有效促進企業(yè)和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

對于細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)制備方，需要有能力把控第三方檢驗機構(gòu)，主動確保產(chǎn)品質(zhì)量，而不是把質(zhì)量評價的工作甩給第三方（如讓中檢院扮演企業(yè)質(zhì)控部門的角色）。對于第三方檢驗機構(gòu)，其重要作用值得肯定，但資質(zhì)只是表面，最主要的是能力，而能力水平取決于其對產(chǎn)品質(zhì)量的理解，以及在理解基礎(chǔ)上構(gòu)建的技術(shù)評價規(guī)范和一整套管理體系。監(jiān)管部門制定各項標準和指南原則也應從對質(zhì)量的深刻理解出發(fā)，在這方面還需要各相關(guān)方做深入的思考和持續(xù)的探討。

當前行業(yè)面臨的可操作性問題

為了確?；颊吣軌蚣皶r參與細胞與基因治療相關(guān)研究，衛(wèi)健委日前出臺了《體細胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應用管理辦法（試行）（征求意見稿）》。對此，業(yè)界專家認為此舉可以有效減少產(chǎn)品進入市場的時間，但其關(guān)于收費的規(guī)定也使技術(shù)開發(fā)面臨困境。

有業(yè)界專家認為，問題主要存在以下三方面：一是質(zhì)量控制有兩套標準，實施上的混亂可能導致潛在的臨床風險。第二，不同醫(yī)療機構(gòu)審查的尺度不一致，對產(chǎn)業(yè)發(fā)展是否公平，醫(yī)療機構(gòu)對本醫(yī)療機構(gòu)的研究者項目監(jiān)督管理，對患者保護是否公正，這些問題都有待探討。第三，臨床研究和轉(zhuǎn)化應用應該分開，臨床研究是為了滿足沒有治療手段的臨床需求，除了考慮患者的需求以外，還要考慮細胞和基因治療產(chǎn)品的潛在風險，建議在醫(yī)療機構(gòu)備案的技術(shù)，停留在臨床研究階段。

此外，在醫(yī)療機構(gòu)開展的科研性臨床研究獲得的數(shù)據(jù)如何與藥品注冊申請相銜接，目前也沒有確切的方式。從科學上講，如果臨床數(shù)據(jù)真實性和合規(guī)性能夠得到保證，數(shù)據(jù)是有價值的，但需要充分考慮以往研究階段的生產(chǎn)制備工藝的可比性研究是否充分，是否能證明與注冊申報的工藝可以銜接。

有專家給出FDA經(jīng)驗，即一些由研究者發(fā)起的研究不需要FDA的審批，這在一定程度上也加速了創(chuàng)新產(chǎn)品的上市。同時，F(xiàn)DA還采用一系列優(yōu)先審評的措施，鼓勵解決臨床未被滿足需求品種加速上市。種種舉措得益于FDA對于對責任主體的清晰界定。

對產(chǎn)業(yè)而言，目前國內(nèi)的法規(guī)體系、技術(shù)要求仍有待明確，如人類遺傳資源管理辦法，同時市面上缺少成熟的第三方檢測機構(gòu)，此外一些配套產(chǎn)品的質(zhì)量也無法保證。產(chǎn)業(yè)界期待監(jiān)管政策能夠具有延續(xù)性，監(jiān)管框架能夠盡快成熟，構(gòu)建法律法規(guī)到指南的系統(tǒng)體系，增強實施過程的可操作性。同時，在專家委員會構(gòu)建方面，建議增加質(zhì)量管理方面及與工業(yè)、產(chǎn)業(yè)相關(guān)方，只有多方協(xié)作，才能在科學的頂層設(shè)計下，推出操作性較強的實施方案。

科學是透明的，監(jiān)管部門要提高審評能力，需要和各利益相關(guān)方充分討論新技術(shù)的發(fā)展和評價方法。

患者的角度

對患者而言，目前我國各方面發(fā)展成熟度并不是非常樂觀，細胞治療、基因治療是特殊領(lǐng)域，科學上非常前沿，但還是有高度不可控的風險。在生命的終末期，患者不關(guān)心是藥品還是技術(shù)，只期待能有一線生機，而他們最擔心的是兩邊都管，都管不清楚，或者兩邊管理力度不一致，導致執(zhí)行層面的困難。一些專家建議，不論采用哪種方式，應先把界限定清楚，監(jiān)管部門不能模棱兩可，要有明確、可執(zhí)行的規(guī)則，從法律層面保障行業(yè)發(fā)展。

在保護患者方面，由于國內(nèi)臨床研究機構(gòu)對新技術(shù)認知和操作層面差異非常大，在這種情況下，確保監(jiān)管標準的統(tǒng)一、監(jiān)管要求的嚴格對患者和受試者保護及產(chǎn)業(yè)發(fā)展意義重大；還需要盡快將患者和受試者隱私保護、患者知情同意等權(quán)利從法律層面得以明確，由于病人和家屬通常難以獲得全部信息，即使獲得全部信息，也可能會放大療效，自動忽視風險，這需要研究人員和政策制定者給予更多關(guān)注，在專業(yè)課題層面開展更多深入研究，要確?；颊吣軌蛟诔浞种橥獾那闆r下參與臨床研究或接受安全有效的治療，需要監(jiān)管部門從嚴規(guī)范行業(yè)發(fā)展，不能被市場或輿論左右；與此同時，建議考慮設(shè)置具有彈性的特殊制度，從而確保個體患者享有接受治療的權(quán)利。

會議介紹：

2019年4月24日，清華大學藥學院舉辦細胞和基因治療制品監(jiān)管政策研討會，逾40位來自全球相關(guān)監(jiān)管部門、科研院所、臨床研究機構(gòu)的專家學者與行業(yè)協(xié)會和學會、企業(yè)代表就細胞和基因治療制品領(lǐng)域監(jiān)管科學研究展開充分對話。