文/王剛

截至2018年底，美國(guó)已有逾800項(xiàng)與細(xì)胞和基因治療相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行。為促進(jìn)國(guó)內(nèi)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展，本文將從產(chǎn)品和監(jiān)管兩個(gè)方面概述FDA對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管的相關(guān)要求，探討細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域監(jiān)管政策。

細(xì)胞和基因治療是當(dāng)前備受關(guān)注的創(chuàng)新技術(shù)。細(xì)胞治療產(chǎn)品包括細(xì)胞免疫療法、癌癥疫苗和用于某些適應(yīng)證的其他類型的自體和同種異體細(xì)胞，包括造血干細(xì)胞、成體和胚胎干細(xì)胞?；虔煼ㄔ噲D修飾或操縱基因的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性，以用于治療人體疾病。

截至2018年底，美國(guó)已有逾800項(xiàng)與細(xì)胞和基因治療相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行。為促進(jìn)國(guó)內(nèi)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展，本文將從產(chǎn)品和監(jiān)管兩個(gè)方面概述FDA對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管的相關(guān)要求，探討細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域監(jiān)管政策。

2018年末，F(xiàn)DA時(shí)任局長(zhǎng)Scott Gottlieb提出，預(yù)計(jì)到2020年，F(xiàn)DA每年將收到逾200項(xiàng)細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的新藥臨床試驗(yàn)（即IND）注冊(cè)申請(qǐng)。到2025年，F(xiàn)DA每年將批準(zhǔn)10～20項(xiàng)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品上市銷售。為了應(yīng)對(duì)新技術(shù)快速增長(zhǎng)帶來的巨大挑戰(zhàn)，未來幾年，F(xiàn)DA將在增加常規(guī)審評(píng)員、監(jiān)管人員的基礎(chǔ)上，再增加50位臨床審評(píng)員，定向解決臨床方面的審評(píng)需求。此外，F(xiàn)DA還將進(jìn)一步出臺(tái)一系列相關(guān)政策支持細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的研制和申報(bào)，針對(duì)加速審評(píng)審批建立新機(jī)制。

鼓勵(lì)政策

在美國(guó)，F(xiàn)DA的生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）主要負(fù)責(zé)生物制品包括細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的審評(píng)。該部門的常規(guī)業(yè)務(wù)是傳統(tǒng)生物大分子藥物如疫苗、血液產(chǎn)品及細(xì)胞治療和組織等產(chǎn)品的審評(píng)和監(jiān)管。由于當(dāng)前基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品備受關(guān)注，其審評(píng)和監(jiān)管的需求量也在顯著增加。

1997年，第一款由健贊公司生產(chǎn)的用于修復(fù)大腿關(guān)節(jié)軟骨的細(xì)胞治療產(chǎn)品Carticel被FDA批準(zhǔn)上市，但真正意義上的經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗(yàn)和審批的細(xì)胞治療產(chǎn)品出現(xiàn)在2010年，即Dendreon生產(chǎn)的用于治療前列腺癌的細(xì)胞免疫產(chǎn)品Provenge。過去十幾年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了為數(shù)不多的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品（表1）。行業(yè)研發(fā)熱情高漲，也是受到了產(chǎn)品獲批，特別是2015年批準(zhǔn)的溶瘤病毒產(chǎn)品、2017年兩款CAR-T產(chǎn)品的影響。

表1 FDA批準(zhǔn)細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品列表

續(xù)表

與美國(guó)近千項(xiàng)細(xì)胞和基因治療相關(guān)研究相比，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱CDE）在過去幾年中只批準(zhǔn)了近20項(xiàng)細(xì)胞治療產(chǎn)品的IND臨床研究，直到最近才批準(zhǔn)了第一個(gè)基因治療產(chǎn)品的IND，國(guó)內(nèi)外數(shù)量差距很大，以此推測(cè)，今后上市產(chǎn)品數(shù)量差距會(huì)更加凸顯。究其原因，這種差距與2016年發(fā)生的“魏則西事件”所帶來的負(fù)面影響不無關(guān)系，但與彼時(shí)政策相對(duì)滯后和保守及監(jiān)管環(huán)境的不明確也有很大關(guān)系。

由于IND審評(píng)速度的滯后及中國(guó)在細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管方面所采納的“雙軌制”，即CDE的藥品“注冊(cè)制”和衛(wèi)健委的醫(yī)療技術(shù)“備案制”，很多國(guó)內(nèi)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)通過要求相對(duì)較低的“備案制”在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床研究，而非通過要求相對(duì)嚴(yán)格的“注冊(cè)制”開展IND研究。這種做法雖然在一定程度上推動(dòng)了細(xì)胞治療產(chǎn)品和行業(yè)在臨床應(yīng)用方面的發(fā)展，但在很大程度上阻礙了細(xì)胞治療產(chǎn)品按藥品研發(fā)和申報(bào)途徑向藥監(jiān)部門提交IND申請(qǐng)，從而導(dǎo)致了一種奇怪現(xiàn)象，即中國(guó)在美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院聯(lián)合開辦的官方網(wǎng)站上（www.clinicaltrials.gov）登記注冊(cè)的在中國(guó)開展的CAR-T臨床研究項(xiàng)目多達(dá)250多個(gè)，不比美國(guó)正在開展的CAR-T臨床研究少多少，但真正在藥監(jiān)部門注冊(cè)的IND數(shù)量卻要少得多。

2017年FDA分別批準(zhǔn)了諾華和凱特制藥的兩款CAR-T產(chǎn) 品， 即KYMRIAH和YESCARTA；同年12月22日，CDE出臺(tái)《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，表明審評(píng)部門對(duì)此類產(chǎn)品的了解愈加深入，監(jiān)管途徑日趨清晰，從而顯著促進(jìn)了中國(guó)企業(yè)從“幕后”研究走向“臺(tái)前”。與此同時(shí)，一些國(guó)外著名藥企也紛紛與國(guó)內(nèi)企業(yè)合作，進(jìn)一步推動(dòng)細(xì)胞治療產(chǎn)品的發(fā)展。2017年底，一大批自主研發(fā)的CAR-T藥物開始申報(bào)，旨在通過“注冊(cè)制”渠道成為藥品。

在激勵(lì)創(chuàng)新方面，F(xiàn)DA先后出臺(tái)了多項(xiàng)鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)和申報(bào)創(chuàng)新藥的加快審批政策，其中最有代表性的是“突破性療法”確認(rèn)（designation）。突破性療法是FDA于2012年7月出臺(tái)的政策，制定依據(jù)是《FDA安全及創(chuàng)新法案》（FDASIA），旨在加速開發(fā)及審批治療嚴(yán)重的或威脅生命的疾病及滿足未滿足臨床需求的新藥。作為繼快速通道、加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)之外，F(xiàn)DA的又一個(gè)新藥評(píng)審?fù)ǖ?，獲得突破性療法確認(rèn)的藥物開發(fā)能得到包括FDA資深審評(píng)專家和部門領(lǐng)導(dǎo)在內(nèi)更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。此外，為進(jìn)一步推進(jìn)基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)和申報(bào)，CBER在2016年底又出臺(tái)了一項(xiàng)專門旨在加快審評(píng)治療嚴(yán)重或威脅生命疾病的基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品的新政策，即“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法確認(rèn)”regenerative medicine advanced therapy（RMAT）designation，并出臺(tái)或即將出臺(tái)一系列為開發(fā)與治療血液病和某些神經(jīng)再生疾病有關(guān)基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床指導(dǎo)文件。僅以近兩年數(shù)據(jù)為例：2017年，CBER收到了31個(gè)“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法確認(rèn)”產(chǎn)品的申請(qǐng)，批準(zhǔn)了10個(gè)，拒絕了17個(gè)，申請(qǐng)人撤回了2個(gè)申請(qǐng)。2018年，CBER收到了47個(gè)“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法確認(rèn)”產(chǎn)品的申請(qǐng)，批準(zhǔn)了16個(gè)，拒絕了25個(gè)，申請(qǐng)人撤回了2個(gè)。由此可見，新政策激勵(lì)了很多企業(yè)申報(bào)基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品，但能獲得“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法確認(rèn)”產(chǎn)品的門檻相對(duì)較高，所申報(bào)的產(chǎn)品不僅要有創(chuàng)新性，更要具有能治療嚴(yán)重或威脅生命疾病的潛力，即能滿足未滿足的臨床需求。

分類管理

《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Food Drug and Cosmetic Act）將藥品定義為具有治療、治愈、緩解、預(yù)防和診斷人類疾病的物質(zhì)。凡是符合上述藥品定義的生物制品，包括細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品即為藥品，由FDA作為藥品來統(tǒng)一監(jiān)管。

依據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》和《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（Public Health Service Act）相關(guān)條例規(guī)定，基于風(fēng)險(xiǎn)高低，美國(guó)將細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（Human Cells，Tissues，or Cellular or Tissue-Based Products，HCT/Ps）分為“351 產(chǎn)品”和“361 產(chǎn)品”兩大類管理。

“351產(chǎn)品”由FDA作為藥品來管理，必須經(jīng)過FDA批準(zhǔn)后方可用于臨床試驗(yàn)，并在證明其安全、有效和質(zhì)量后，經(jīng)FDA批準(zhǔn)后方可上市銷售。而“361 產(chǎn)品”無需經(jīng)過臨床試驗(yàn)或FDA批準(zhǔn)即可進(jìn)行臨床應(yīng)用。

1.PHS 361產(chǎn)品

傳統(tǒng)技術(shù)如眼角膜移植、肌腱移植、骨骼移植、心臟瓣膜移植或來自同源的臍帶血干細(xì)胞移植等所用的組織或細(xì)胞，產(chǎn)品來源和風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控，制備過程相對(duì)簡(jiǎn)單，制備過程對(duì)產(chǎn)品本身的特性和功能沒有大的影響，并有大量臨床使用安全性數(shù)據(jù)，因此不需要通過新藥臨床試驗(yàn)（IND）或新藥上市申請(qǐng)或?qū)徟˙LA或NDA），僅在FDA注冊(cè)備案即可上市銷售，監(jiān)管相對(duì)寬松。對(duì)于這類產(chǎn)品，F(xiàn)DA有專門的法規(guī)如21CFR Part 1271和相關(guān)管理規(guī)范可供企業(yè)查詢。

FDA在《人體細(xì)胞、組織、細(xì)胞和組織產(chǎn)品的監(jiān)管考慮：最小操作和同源性使用》指南中明確了“361類”產(chǎn)品必須同時(shí)滿足的4項(xiàng)條件。

首先是判斷HCT/P是否為最小限度的操作（minimally manipulated）。比如眼角膜和關(guān)節(jié)組織等，從供體取出并移植到受體體內(nèi)的過程沒有改變其特性和功能的操作，只需要注意防止污染、交叉污染和無菌操作等即可；或者只是對(duì)自體的某些某些血液成分進(jìn)行簡(jiǎn)單分離即輸回自體體內(nèi)，這類操作被認(rèn)為是最小操作，簡(jiǎn)單的體外操作和處理過程對(duì)產(chǎn)品的特性和功能沒有任何改變。如果細(xì)胞產(chǎn)品提取和體外處理操作過程中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分離、活化、基因修飾等操作，或者經(jīng)過分化培養(yǎng)長(zhǎng)出更多新細(xì)胞，改變了原有細(xì)胞特性和功能，并作為細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，這些就不符合最小操作的要求。

其次是HCT/P同源性使用（intended for homologous use only），即供者所提供的細(xì)胞或組織與受者體內(nèi)的細(xì)胞或組織具有基本相同的功能，比如脂肪細(xì)胞或某些血液細(xì)胞等。

第三是HCT/P不與其他藥品或其他產(chǎn)品結(jié)合使 用（not combined with another article），如果將細(xì)胞與化藥或生物制劑結(jié)合使用，或與醫(yī)療器械或介質(zhì)結(jié)合使用，就不再屬于簡(jiǎn)單的細(xì)胞產(chǎn)品，而應(yīng)歸屬為組合產(chǎn)品，有專門的監(jiān)管途徑來審批。

第四是HCT/P不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)性作用和影響，也不依賴于活細(xì)胞的代謝活動(dòng)發(fā)揮其主要功能（does not have a systemic effect and is not dependent upon the metabolic activity of living cells for its primary function）；或者，HCT/P具有全身性影響或依賴于活細(xì)胞的代謝活動(dòng)為其主要功能，如干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞進(jìn)到患者體內(nèi)所帶來的系統(tǒng)性影響。因此必須通過新藥臨床研究申請(qǐng)，證明其安全有效及質(zhì)量后，方可使用。

對(duì)于“361類”產(chǎn)品，監(jiān)管的主要目的是防止供體和受體產(chǎn)品之間可能的傳染性病原的傳播，防止在制備過程中產(chǎn)品的感染和交叉感染，在生產(chǎn)和制備過程中要符合良好組織質(zhì)量規(guī)范（Good Tissue Practice），產(chǎn)品的臨床療效并不是上市的考量標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，目前中國(guó)市場(chǎng)用于臨床試驗(yàn)的大量細(xì)胞治療產(chǎn)品如CAR-T或間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）甚至干細(xì)胞等，都不符合上述條件，因此此類產(chǎn)品在美國(guó)都不是作為“361產(chǎn)品”監(jiān)管的，也就是說開展任何臨床試驗(yàn)和上市銷售都必須經(jīng)過FDA以藥品的監(jiān)管途徑嚴(yán)格審批，證明細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量。

細(xì)胞治療產(chǎn)品作為一種特殊的藥品，其臨床試驗(yàn)和上市審評(píng)審批過程應(yīng)該遵循藥品的臨床試驗(yàn)和上市審評(píng)審批規(guī)律和過程進(jìn)行，應(yīng)該考慮產(chǎn)品的特殊風(fēng)險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)和實(shí)施階段嚴(yán)格把關(guān)，以確保產(chǎn)品的安全性。

2. 351產(chǎn)品

作為一類風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的產(chǎn)品，無論產(chǎn)品是否以上市為目的，一旦“351產(chǎn)品”用于臨床研究或申請(qǐng)上市，就必須經(jīng)過FDA的批準(zhǔn)，經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品的安全、有效及質(zhì)量。美國(guó)沒有類似于中國(guó)的臨床研究“備案制”，這與國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀有很大區(qū)別。

FDA要求，“351產(chǎn)品”必須滿足其對(duì)生物制品監(jiān)管的相關(guān)法規(guī)要求，同時(shí)也必須符合藥品監(jiān)管的各項(xiàng)規(guī)定如IND 和GMP等。對(duì)此，企業(yè)必須開展嚴(yán)格的新藥臨床研究以證明產(chǎn)品是否安全有效，生產(chǎn)環(huán)節(jié)是否需符合GMP要求，從而保證藥品質(zhì)量可控。對(duì)那些不是以商業(yè)化生產(chǎn)和上市銷售為目的產(chǎn)品，也必須經(jīng)過FDA嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)的審評(píng)途徑方可用于臨床，否則就是違規(guī)違法行為。

思考與啟示

與FDA基于風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)一監(jiān)管細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的模式不同，國(guó)內(nèi)既可以通過衛(wèi)健委給出的“備案制”途徑開展相關(guān)臨床研究，也可以依據(jù)藥品監(jiān)管部門出臺(tái)、基于產(chǎn)品上市為目的的“注冊(cè)制”開展相關(guān)臨床研究。但值得借鑒的是，無論由哪個(gè)部門負(fù)責(zé)實(shí)施，對(duì)細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管都應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)，而不是基于產(chǎn)品是否以上市為目的，這是保障患者基本權(quán)益和安全的必要措施。

在注冊(cè)審評(píng)環(huán)節(jié)，我國(guó)藥品審評(píng)部門已經(jīng)做出了很多改進(jìn)，如以臨床需求為導(dǎo)向，基于未滿足的臨床需求加快新藥的審評(píng)審批速度，建立溝通交流機(jī)制，借鑒國(guó)外先進(jìn)的監(jiān)管理念和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，這是可喜的進(jìn)步。同時(shí)也必須注意到，基于細(xì)胞治療產(chǎn)品的復(fù)雜性、風(fēng)險(xiǎn)性和制備工藝的特殊性，目前國(guó)內(nèi)的“雙軌制”監(jiān)管模式也給細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管帶來很多不確定因素，這給行業(yè)的發(fā)展，尤其是給那些希望將細(xì)胞治療產(chǎn)品以藥品推向市場(chǎng)的企業(yè)帶來困惑甚至障礙，給寶貴的研發(fā)和臨床資源的合理利用造成不必要的重復(fù)和浪費(fèi)。

細(xì)胞治療產(chǎn)品作為一種特殊的藥品，其臨床試驗(yàn)和上市審評(píng)審批過程應(yīng)該遵循藥品的臨床試驗(yàn)和上市審評(píng)審批規(guī)律和過程進(jìn)行，應(yīng)該考慮產(chǎn)品的特殊風(fēng)險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)和實(shí)施階段嚴(yán)格把關(guān)，以確保產(chǎn)品的安全性。