文/虞淦軍 吳艷峰 汪珂 王文英 孫金海 徐蓉蓉 徐佳 共同通訊作者/萬濤 王聞雅

作為一個新興的產(chǎn)業(yè)，從科學(xué)技術(shù)支持到產(chǎn)品研發(fā)、審批上市、市場準(zhǔn)入到臨床應(yīng)用的全鏈條、全生命周期管理著眼，發(fā)展過程中還存在諸多挑戰(zhàn)。

生物治療是現(xiàn)代生物技術(shù)、基因工程技術(shù)、分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科交叉、融合而形成的，用于治療人類重大難治性疾病的新型治療手段，包括細(xì)胞治療、基因治療等。隨著科學(xué)技術(shù)和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，人們開始使用分子更大、結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的生物技術(shù)用于疾病的治療，如今細(xì)胞也已經(jīng)成為了一種重要的治療“藥物”[1]。細(xì)胞和基因治療在惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大難治性疾病的治療中日益顯示出良好的前景，成為人類干預(yù)疾病的又一重要手段。近十年來，國際上細(xì)胞和基因治療應(yīng)用研究取得了一系列突破性進(jìn)展，相關(guān)產(chǎn)業(yè)也方興未艾。特別是2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批 準(zhǔn) 了2項(xiàng)CAR-T（Chimeric antigen receptor-T，CAR-T） 細(xì) 胞治療產(chǎn)品，國際上相繼批準(zhǔn)多項(xiàng)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，引起了國內(nèi)外細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的研發(fā)熱潮，并已逐漸形成全球新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展集群[2-5]。

回顧我國細(xì)胞和基因治療的發(fā)展歷史，在細(xì)胞治療技術(shù)屬性和產(chǎn)品屬性的不斷爭議中，其基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，已有多項(xiàng)相關(guān)規(guī)范性文件和行業(yè)準(zhǔn)則發(fā)布實(shí)施，但在該領(lǐng)域尚未形成完善的監(jiān)管政策體系。作為一個新興的產(chǎn)業(yè)，從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)品研發(fā)、審批上市、市場準(zhǔn)入到臨床應(yīng)用的全鏈條、全生命周期管理著眼，細(xì)胞和基因治療發(fā)展過程中還存在諸多挑戰(zhàn)。為此，在深刻理解細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，全面了解產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和目前以及未來可能遇見的問題，理清監(jiān)管思路，出臺具有前瞻性的細(xì)胞和基因治療監(jiān)管政策，制定科學(xué)有效的實(shí)施路徑，對推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展，對解決公眾和患者對新興治療產(chǎn)品的臨床治療需求將有重大的意義。

本文綜合分析了我國細(xì)胞和基因治療行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，總結(jié)了該領(lǐng)域面臨的主要問題和挑戰(zhàn)，橫向梳理了國際上其他國家或地區(qū)以及我國細(xì)胞和基因治療監(jiān)管政策體系和特點(diǎn)，為進(jìn)一步厘清符合我國國情的監(jiān)管路徑，探索建立和逐步完善符合國情、具有中國特色的科學(xué)的監(jiān)管政策體系提出建議。

一、細(xì)胞和基因治療國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀

近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)、基因工程技術(shù)和基因編輯技術(shù)的不斷發(fā)展，無論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究，細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域都取得了突破性進(jìn)展，其發(fā)展速度可謂日新月異。

細(xì)胞治療是指應(yīng)用人的自體、同種異體或異種（非人體）的細(xì)胞，經(jīng)體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法。這種體外操作包括細(xì)胞在體外的傳代、擴(kuò)增、篩選以及給予藥物或其他能改變細(xì)胞生物學(xué)行為的處理。經(jīng)過體外操作后的細(xì)胞可用于疾病的治療[6]。目前最常見的是免疫細(xì)胞治療和干細(xì)胞治療。免疫細(xì)胞治療主要包括樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）、各種細(xì)胞因子等策略活化誘導(dǎo)的T細(xì)胞（如CIK等）以及基因修飾的T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞和TCR-T 細(xì)胞）等，干細(xì)胞治療有胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。截 至2019年4月，美國clinicaltrials.gov網(wǎng)站登記的全球開展的細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)約32 740項(xiàng)，共48個細(xì)胞治療產(chǎn)品在美國、韓國、瑞士等國家上市。全球批準(zhǔn)上市的免疫細(xì)胞產(chǎn)品有7項(xiàng)，干細(xì)胞產(chǎn)品17項(xiàng)（圖1）。在中國開展的細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床研究有4122項(xiàng)，約占全球的12%，尚未有產(chǎn)品在中國批準(zhǔn)上市。

基因治療是指改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)治療。基因治療的技術(shù)和方式日趨多樣性。按基因?qū)氲男问剑譃轶w外基因?qū)耄╡x vivo）及體內(nèi)基因?qū)耄╥n vivo）兩種形式。前者是在體外將基因?qū)爰?xì)胞，然后將該細(xì)胞注入人體。其制品形式是外源基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，適合在具有專門技術(shù)人才和條件的醫(yī)療單位進(jìn)行。后者則是將基因通過適當(dāng)?shù)膶?dǎo)入系統(tǒng)直接導(dǎo)入人體，包括病毒載體的與非病毒載體的方法。其制品形式是基因工程技術(shù)改造的病毒或者是重組DNA、RNA等遺傳物質(zhì)及其復(fù)（混）合物[7]。廣義上，只要是導(dǎo)入外源基因（DNA或RNA）并發(fā)揮相應(yīng)功能的治療手段都屬于基因治療。在基因治療領(lǐng)域，以北美、歐洲和東亞為主的約40個國家正在開展對惡性腫瘤、單基因遺傳病、感染性疾病和心血管疾病等的臨床研究。截至2019年4月，美國clinicaltrials.gov網(wǎng)站登記的臨床試驗(yàn)3869項(xiàng)，共12項(xiàng)產(chǎn)品在中國、歐盟和美國上市。在中國開展的有459項(xiàng)，約占全球的11%，2個產(chǎn)品在中國批準(zhǔn)上市（圖2）。

圖1 全球細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床及上市情況（示意圖）

圖2 全球基因治療產(chǎn)品臨床及上市情況（示意圖）

二、代表性國家/地區(qū)細(xì)胞和基因治療監(jiān)管制度比較

相對于傳統(tǒng)藥物，細(xì)胞和基因治療制品具有研發(fā)技術(shù)含量高、技術(shù)更新迭代快、產(chǎn)品有效期短、制備操作環(huán)節(jié)多、質(zhì)量控制難度高且要求嚴(yán)格、個性化程度高、對臨床醫(yī)生的協(xié)同要求高等特點(diǎn)，這對企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及監(jiān)管部門都提出了更高的要求和新的挑戰(zhàn)。

由于技術(shù)新、更新快，業(yè)界對細(xì)胞和基因治療的了解也在不斷積累。各國和地區(qū)對于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管政策體系正在不斷改進(jìn)和完善，細(xì)胞和基因治療行業(yè)也在逐步前行、不斷規(guī)范[8]。由于各個國家和地區(qū)文化、經(jīng)濟(jì)、地域、法系等國情和民情各不相同，不同國家和地區(qū)的衛(wèi)生管理和藥品監(jiān)管體系的架構(gòu)和職能有所不同，但從審批上市和臨床應(yīng)用角度看，總體分為兩類監(jiān)管模式路徑：一是由藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)管，按照風(fēng)險等級分類管理，典型代表如美國、歐盟、德國、加拿大、新加坡、韓國等；二是由醫(yī)療衛(wèi)生管理部門審核批準(zhǔn)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床應(yīng)用，而上市流通產(chǎn)品則按照藥品管理，典型代表是日本。本文重點(diǎn)選擇代表性的美國、歐盟和日本的監(jiān)管體系進(jìn)行簡要介紹[9-14]。

（一）美國

1.監(jiān)管組織架構(gòu)

美國FDA生物制品評價研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）負(fù)責(zé)生物制品以及血液、疫苗、細(xì)胞治療、基因治療和組織等相關(guān)產(chǎn)品。2016年FDA將原來的細(xì)胞、組織和基因治療辦公室改建為組織和先進(jìn)療法辦公室（Office of Tissue and Advanced Therapies，OTAT），負(fù)責(zé)細(xì)胞、基因和組織療法等產(chǎn)品（圖3）。

圖3 FDA負(fù)責(zé)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品評估的部門——CBER

2.法律法規(guī)體系

（1） 總體框架

美國對于細(xì)胞和基因治療的監(jiān)管體系已經(jīng)形成了由法律、法規(guī)、管理制度與指南三層組成的相對完善的法規(guī)監(jiān)管框架（圖4）。在法律層面，《美國食品藥品和化妝品法案》（FD＆C Act）及《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（Public Health Service Act，PHS Act）是細(xì)胞治療產(chǎn)品管理的主要法律依據(jù)。《美國聯(lián)邦法規(guī)集》（CFR）第21部分是食品藥品相關(guān)法規(guī)，其中2005年收錄的1271號（21CFR 1271），即《人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品的管理規(guī)定》[8]，是細(xì)胞治療產(chǎn)品審批主要依據(jù)的法規(guī)，這其中最重要的內(nèi)容之一是將人體細(xì)胞組織分為PHS 351產(chǎn)品與PHS 361產(chǎn)品兩大類進(jìn)行管理。對于基因治療，美國并沒有專門制定一整套完整的法律法規(guī)體系，而是將基因治療納入藥品管理法規(guī)體系。1997年美國相繼對《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》和《美國食品藥品和化妝品法案》進(jìn)行修訂，正式將基因治療納入藥品管理法規(guī)框架中，并采用法律和咨詢機(jī)構(gòu)或委員會結(jié)合的管理模式。此外，F(xiàn)DA還與其他細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域管理部門、企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)相互溝通，形成了一系列關(guān)于生物產(chǎn)品制備、質(zhì)控和臨床試驗(yàn)的指南規(guī)范，相繼頒布了30余部相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南（圖5）。

圖4 FDA法律法規(guī)指南框架

圖5 美國人體細(xì)胞與基因治療相關(guān)指南

基于風(fēng)險管理原則，《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》將人體細(xì)胞和組織分為低風(fēng)險產(chǎn)品（PHS ACT 351章節(jié)）和高風(fēng)險產(chǎn)品（PHS ACT 361章節(jié)）兩大類進(jìn)行管理。低風(fēng)險的產(chǎn)品不采用藥品的監(jiān)管模式，只需要在FDA對其細(xì)胞產(chǎn)品機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品進(jìn)行登記，不需要申請上市前評估，定期接受FDA檢查。高風(fēng)險細(xì)胞治療以及基因治療產(chǎn)品被視為生物藥類產(chǎn)品，除需進(jìn)行機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品登記外，還需遵循藥品管理要求，向FDA提交新藥申請（investigation new drug，IND）和生物制品許可申請（biological license application，BLA）（圖6）。

按照風(fēng)險分級原則，細(xì)胞/組織產(chǎn)品是否需要按照藥品管理的關(guān)鍵在于是否符合PHS Act 361章節(jié)界定的情況，只要存在最小操作因素的產(chǎn)品，都嚴(yán)格按照藥品管理（表1）。因此，一些沒有經(jīng)過體外操作的組織被列入不需要按照藥品生物制品管理，而細(xì)胞，即使僅僅是經(jīng)過培養(yǎng)（如軟骨細(xì)胞），也會被認(rèn)為不屬于“簡單”的操作而需要按照FDA藥品管理模式進(jìn)行管理。

圖6 美國FDA對細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管模式

表1 ：PHS Act 361產(chǎn)品和351產(chǎn)品對比

2018年FDA發(fā)布了2個指南，其中《人體細(xì)胞、組織和細(xì)胞組織產(chǎn)品的監(jiān)管考慮：最小操作和同源性使用》（Regulatory Considerations for Human Cells，Tissues，and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use）更清楚地界定了法規(guī)文件中“最小操作”和“同源性使用”的含義，向利益相關(guān)方解釋監(jiān)管要求。在指南中清楚闡明了以下適用于PHS Act 361，即不需要按照藥品管理的特例情形：

①僅用于非臨床或教育目的。

②在同一個外科手術(shù)過程中將某個人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品移出和植入回該個體。

③作為承運(yùn)人，在通常的業(yè)務(wù)過程中接受、接收、承運(yùn)或交付人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品。

④不涉及復(fù)蘇、篩選、檢測、處理、命名、包裝或分發(fā)人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品，而是接受或儲存人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品并僅用于機(jī)構(gòu)內(nèi)的植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)運(yùn)使用。

⑤僅復(fù)蘇生殖細(xì)胞或組織，并立即將其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞或組織捐贈者的伴侶體內(nèi)。

⑥如果某個體與某個已經(jīng)注冊的企業(yè)、組織或機(jī)構(gòu)之間存在合同、協(xié)議書或其他有關(guān)安排的約束，并且僅從事細(xì)胞或組織復(fù)蘇、將復(fù)蘇的細(xì)胞或組織交還給該注冊企業(yè)、組織或機(jī)構(gòu)，該個體無需單獨(dú)對其經(jīng)手的人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品進(jìn)行注冊和列表記錄。

（2）IND與豁免

原則上不適用PHS Act 361界定條件的產(chǎn)品擬開展人體應(yīng)用前都需要向FDA提交新藥臨床試驗(yàn)申請。需要指出的是，F(xiàn)DA界定了三種類別的IND。

①研究者IND：醫(yī)生發(fā)起的研究，在其直接指導(dǎo)下使用或分配研究藥物。醫(yī)生可以提交研究者IND以建議研究未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，或用于新適應(yīng)證或在新患者群體使用已批準(zhǔn)產(chǎn)品。

②緊急使用IND：FDA允許在緊急情況下授權(quán)使用臨床試驗(yàn)藥物，用于不符合現(xiàn)有研究方案標(biāo)準(zhǔn)的患者，或者在不存在已批準(zhǔn)研究方案的情況下使用。

③治療IND：試驗(yàn)藥物的注冊申請，這些試驗(yàn)藥物在臨床測試中對于嚴(yán)重或立即危及生命的病癥有受益的可能，并且研究方案經(jīng)過了FDA審查。

《美國聯(lián)邦法規(guī)集》21CFR中說明了豁免IND的情況。申辦方可向FDA提出請求豁免IND。豁免請求可在IND中提交，也可在IND的信息修改中提交。在緊急情況下，可通過電話或其他快速通信手段提出請求?；砻庹埱蟊仨氈辽侔韵乱豁?xiàng)：

①解釋為何申辦方不需要或達(dá)不到要求；

②或說明滿足目的的備選申請或行動方案；

③或證明豁免的其他資料。

如果豁免IND不會對參與研究的受試者構(gòu)成重大且不合理的風(fēng)險，并且符合下列條件之一時，F(xiàn)DA可以給予豁免：①在評估申請時不要求申辦方嚴(yán)格遵守要求，或者無法達(dá)到合規(guī)要求；②申辦方提議的替代方案滿足要求；③或申請人的申請亦可以證明豁免是合理的。

（3）美國細(xì)胞和基因治療監(jiān)管政策新動態(tài)

2017年，F(xiàn)DA正式對再生醫(yī)學(xué)發(fā)布了全面的政策指南《再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管框架 》（Comprehensive Policy Framework for Regenerative Medicine），涵蓋了加快產(chǎn)品開發(fā)的多種策略，其中包括再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn) 定（Regenerative Medicine Advanced Therapies，RMATs）。2019年2月，F(xiàn)DA發(fā)布《針對嚴(yán)重疾病的再生醫(yī)學(xué)療法的快速審評計(jì)劃》（Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions） 和《基于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法的醫(yī)療器械評估》（Evaluation of Devices Used with Regenerative Medicine Advanced Therapies）[15]。根據(jù)上述指南，再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法包括細(xì)胞治療、治療性組織工程產(chǎn)品、人類細(xì)胞和組織產(chǎn)品以及使用這些療法或產(chǎn)品的任何組合產(chǎn)品。FDA指出，基因治療包含在這個定義中。截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)授予包括Abeona公司隱形營養(yǎng)不良型大皰性表松解癥的基因校正自體細(xì)胞產(chǎn)品E-101、Rocker制藥公司基于慢病毒（LVV）載體治療范可尼貧血病的基因療法產(chǎn)品再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定。

鑒于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法領(lǐng)域蘊(yùn)藏的巨大機(jī)遇與挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA利用嚴(yán)格的程序來完善和澄清法律，標(biāo)志著所有利益相關(guān)方向前邁出了重要一步。

2018年，F(xiàn)DA繼續(xù)完善基因治療研發(fā)和監(jiān)管的政策文件體系，更新了3個指南文件并新發(fā)布血友病、視網(wǎng)膜疾病以及罕見病這3個特定領(lǐng)域的基因治療指南，旨在促進(jìn)基因治療產(chǎn)品的開發(fā)[16]。與此同時，除了之前的研發(fā)和臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則以外，還針對基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)問題更新了3個指導(dǎo)原則：《人類基因療法新藥申請（INDs）的化學(xué)、制造和控制（CMC）信息》《在產(chǎn)品生產(chǎn)、患者隨訪期間，測試基于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因治療產(chǎn)品的病毒復(fù)制能力》以及《人類基因治療產(chǎn)品給藥的長期隨訪》。

鑒于再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法領(lǐng)域蘊(yùn)藏的巨大機(jī)遇與挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA利用嚴(yán)格的程序來完善和澄清法律，標(biāo)志著所有利益相關(guān)方向前邁出了重要一步。

2018年5月，美國國會眾議院通過了“嘗試權(quán)法案”，該法案允許在已經(jīng)嘗試了所有FDA許可療法的患者可以使用尚處于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物——只要這些藥物經(jīng)臨床試驗(yàn)初步證明安全性，不具備毒性或不威脅生命[17]。該法案不要求保險公司支付臨床試驗(yàn)治療的費(fèi)用。法案通過以后，美國頭腦風(fēng)暴生物科技公司（Brainstorm）宣布將通過該法案為一名漸凍癥患者提供試驗(yàn)性干細(xì)胞療法。前提是必須滿足以下4個要素前提下，考慮提供：①出于安全考慮，在臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的地方治療收益有限的病人；②確保患者接受試驗(yàn)性療法的獲益和風(fēng)險教育；③限制納入不符合已經(jīng)開展的臨床試驗(yàn)方案的患者，以避免影響試驗(yàn)進(jìn)展；④為無法負(fù)擔(dān)醫(yī)療費(fèi)用的患者尋求替代資金。

（二）歐盟

歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA ）對于細(xì)胞和基因產(chǎn)品按照人用藥品進(jìn)行管理。將基因治療產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品定義為先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品（Advanced therapy medicinal products，ATMPs），包括體細(xì)胞治療、基因治療或組織工程為基礎(chǔ)的人用藥產(chǎn)品。EMA以專門的規(guī)定對此類產(chǎn)品進(jìn)行集中審評管理，包括產(chǎn)品生產(chǎn)要求、技術(shù)要求、獲準(zhǔn)上市的程序、臨床試驗(yàn)要求等（圖7）。2004年頒布《Directive 2004/23/EC:人體組織和細(xì)胞捐贈、獲得、篩選、處理、保存、貯藏和配送的質(zhì)量和安全標(biāo)準(zhǔn)》；2007年，在對之前相關(guān)法規(guī)進(jìn)行整合的基礎(chǔ)上，頒布了《Regulation 1394/2007/EC: 先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》，并成立了先進(jìn)療法委員會（Committee for Advanced Therapies，CAT），負(fù)責(zé)ATMPs的監(jiān)管和咨詢，相關(guān)工作于2008年12月30日正式實(shí)行；2008年9月公告《人類細(xì)胞醫(yī)學(xué)產(chǎn)品指導(dǎo)原則》（Guideline on Human Cell-based Medical products）取代了2001年發(fā)布的《體細(xì)胞醫(yī)學(xué)產(chǎn)品制造和質(zhì)量控制要點(diǎn)》。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品按照藥品申報(bào)，由EMA下設(shè)的先進(jìn)療法委員會這一多學(xué)科委員會進(jìn)行審評，審評意見交由人用藥品委員會（CHPA）作出最后建議，最終推薦EMA批準(zhǔn)[8]（圖8）。

值得關(guān)注的是，《先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》中提出了“醫(yī)院豁免”條款，允許醫(yī)生在經(jīng)過安全性和有效性驗(yàn)證后，為患者個體進(jìn)行治療，主要限定于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的個體細(xì)胞治療?；砻鈾?quán)需由歐盟各國家修訂至本國的相關(guān)醫(yī)療法規(guī)后得以執(zhí)行。目前，英國、德國等已經(jīng)納入法規(guī)體系，但也有許多國家尚未完成修訂法規(guī)的工作。

圖7 歐盟先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管組織架構(gòu)圖

圖8 歐盟先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)法律法規(guī)體系

2016年3月，EMA推 出 了PRIME方 案，皆在加速醫(yī)藥短缺領(lǐng)域藥品的審評進(jìn)程[18]。盡管PRIME與FDA突破性療法認(rèn)定（breakthrough therapy designation，BTD）有所重疊，但仍所有差別。入圍PRIME的候選藥物臨床研究程度更低，而創(chuàng)新性更高。如學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)或中小型藥企在臨床前研究和藥物耐受性試驗(yàn)取得突出的數(shù)據(jù)，就更有早期進(jìn)入PRIME方案的機(jī)會。一旦獲得PRIME認(rèn)定，EMA會采取一系列措施與研發(fā)企業(yè)持續(xù)溝通和跟進(jìn)。2019年4月南京傳奇生物科技有限公司與強(qiáng)生制藥子公司楊森制藥共同開發(fā)的基于BCMA靶點(diǎn)、用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞療法獲得了PRIME認(rèn)定。

（三）日本

1.法律法規(guī)體系

近年來，日本政府實(shí)施舉國戰(zhàn)略，相繼修訂出臺了有關(guān)再生醫(yī)學(xué)新法規(guī)，建立高效的通道促進(jìn)細(xì)胞和生物學(xué)等技術(shù)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，以確保日本在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究和臨床治療優(yōu)勢。日本將細(xì)胞治療、基因治療、組織工程產(chǎn)品從藥品、醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中獨(dú)立出來單獨(dú)監(jiān)管，并于2013年修訂《藥事法》，將其更名為《藥品和醫(yī)療器械與其他產(chǎn)品法》，于2014年11月實(shí)施，增訂了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的部分。2013年和2014年先后發(fā)布了《再生醫(yī)學(xué)促進(jìn)法》和《再生醫(yī)學(xué)安全法》，為相關(guān)產(chǎn)品從研發(fā)到臨床應(yīng)用方面提供了法律依據(jù)（圖9）。2014年11月，新的法律框架正式實(shí)施以來，更多的企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)進(jìn)入再生醫(yī)療領(lǐng)域，再生醫(yī)療產(chǎn)業(yè)進(jìn)入活躍期[8]。

日本再生醫(yī)療領(lǐng)域的主要國家監(jiān)管部委包括厚生勞動省、經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)省、文部科學(xué)省、醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)。四個機(jī)關(guān)單位在研究推動、設(shè)計(jì)開發(fā)、許可認(rèn)定、品質(zhì)評價、程序?qū)彶榈染唧w事務(wù)上各有側(cè)重和分工協(xié)作，另外日本標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Japanese Standards Association，JSA） 負(fù)責(zé)安全性評價等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定。

日本對細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品實(shí)行雙軌制管理（圖10）。整體上，僅是在診所或醫(yī)院等機(jī)構(gòu)內(nèi)部實(shí)施的免疫細(xì)胞采集和治療，以及研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)屬于《再生醫(yī)療安全確保法》的管轄范疇，由厚生勞動?。∕inistry of Health, Labor and Welfare，MHLW）管理并備案。以產(chǎn)品上市為目的的細(xì)胞治療產(chǎn)品或如果有第三方企業(yè)等介入免疫細(xì)胞的基因操作、加工制備、生產(chǎn)銷售等，則由藥品醫(yī)療器械管理局（Pharmaceutical and Medical Device Agency，PMDA）管理按照修訂后的《藥事法》管理[9]。

圖9 日本細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品相關(guān)法律法規(guī)體系

圖10 日本細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的雙軌制監(jiān)管模式

MHLW在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施的細(xì)胞治療依照《再生醫(yī)學(xué)安全法》進(jìn)行監(jiān)管，監(jiān)管范圍包括安全性和有效性未經(jīng)證實(shí)的細(xì)胞治療技術(shù)。2010年以前，細(xì)胞治療只能在具備細(xì)胞制備能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展；2010年以后，允許向其他不具備能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供細(xì)胞治療產(chǎn)品，供其給患者使用。目前已有40家研究中心具備了細(xì)胞治療資質(zhì)并獲得批準(zhǔn)，主要面向研究者進(jìn)行的臨床研究和類似歐盟“醫(yī)院豁免”形式的細(xì)胞治療應(yīng)用。

依據(jù)《再生醫(yī)學(xué)安全法》，日本細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品按照三級風(fēng)險進(jìn)行申報(bào)：未在人體使用過，如iPS細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和導(dǎo)入外源基因的自體或異體細(xì)胞等屬于第一級高風(fēng)險產(chǎn)品；已經(jīng)在人體使用過，如自體間充質(zhì)干細(xì)胞等屬于二級中風(fēng)險產(chǎn)品；自體細(xì)胞腫瘤免疫治療等則屬于三級低風(fēng)險產(chǎn)品（圖11）。

圖11 日本NHLW對細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險分級方式

圖12 日本厚生省對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管方式

醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)風(fēng)險分級，設(shè)立研究計(jì)劃和實(shí)施方案，向MHLW提交申請，MHLW根據(jù)不同細(xì)胞療法對患者帶來的潛在風(fēng)險不同，分別設(shè)有不同的審批程序。根據(jù)風(fēng)險等級組織再生藥物委員會審核，評估結(jié)果聽取衛(wèi)生科學(xué)委員會的意見[9]（圖12）。

日本再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品由PMDA依據(jù)《藥品、醫(yī)療器械與其他產(chǎn)品法》進(jìn)行監(jiān)管，其評估中心下設(shè)細(xì)胞與組織產(chǎn)品審批辦公室負(fù)責(zé)具體審批事務(wù)。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品必須滿足以下條件：

圖13 日本PMDA對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有條件批準(zhǔn)的監(jiān)管路徑

適應(yīng)證為危及生命的疾病，治療方法為滿足需求的創(chuàng)新性產(chǎn)品，并經(jīng)過初步的安全性和有效性驗(yàn)證，符合相關(guān)監(jiān)管法規(guī)政策要求。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品在原有藥品9個月審評程序的基礎(chǔ)上，在臨床研究證實(shí)其安全性和有效性之后，增加了條件限制性準(zhǔn)入許可。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品開展臨床和上市審批周期都大大加快。條件限制性準(zhǔn)入許可時間最長為7年，在臨床試驗(yàn)和應(yīng)用中證明細(xì)胞治療產(chǎn)品有效性后，產(chǎn)品可申請作為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品正式批準(zhǔn)上市。7年時間到期后，可再次申請或退出市場（圖13）。在此期間，PMDA和MHLW有權(quán)終止該產(chǎn)品在臨床的應(yīng)用，以保證無效產(chǎn)品不再在市場流通。目前已有一種骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)品用于缺血性心臟病導(dǎo)致的嚴(yán)重心衰獲得有條件限制性準(zhǔn)入許可進(jìn)入市場，考察期為5年。

日本也出臺了一系列研究指南和規(guī)范，包括《干細(xì)胞臨床研究指南》《人體自體細(xì)胞組織產(chǎn)品質(zhì)量控制與安全指南》《細(xì)胞組織操作原則》等。 目前日本政府也在考慮對細(xì)胞治療的監(jiān)管立法，建立分級管理制度，針對誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、免疫細(xì)胞療法制定不同級別的管理辦法。

三、國際細(xì)胞和基因治療制品的監(jiān)管制度比較以及對我國監(jiān)管體系建立的啟示

關(guān)于細(xì)胞和基因治療制品的監(jiān)管，無論是科學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展處于世界領(lǐng)先的美國和歐盟，還是已有上市細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的亞洲國家日本和韓國，均從法律、法規(guī)和技術(shù)指南等角度不斷健全和完善，初步建立了比較完備的監(jiān)管框架。無論是美國為代表的單軌制還是日本為代表的雙軌制監(jiān)管模式，都是在充分認(rèn)識細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品特點(diǎn)和風(fēng)險的基礎(chǔ)上，通盤考慮本國基本國情、經(jīng)濟(jì)、文化、科學(xué)技術(shù)發(fā)展和產(chǎn)業(yè)戰(zhàn)略布局等要素，確定了頂層框架，并通過法律、法規(guī)到行業(yè)指南不同層級政策體系，實(shí)施分級分類管理，不斷提升相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)，有效促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級（表2）。

表2 代表性國家細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域監(jiān)管法規(guī)體系的比較

我國細(xì)胞和基因治療基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)開展的相對較早，經(jīng)歷了多個階段、多種模式的探索。1993年原國家衛(wèi)生部公布了《人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》《關(guān)于禁止LAK細(xì)胞制劑非法臨床應(yīng)用的通知》。1998年原國家藥品監(jiān)督管理局成立后，在2002年發(fā)布《藥品注冊管理辦法（試行）》中將細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品作為治療性生物制品3類進(jìn)行管理。2009年原國家衛(wèi)生部發(fā)文，將細(xì)胞治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，允許臨床應(yīng)用和收費(fèi)。2015年“魏則西”事件后，原國家衛(wèi)計(jì)委禁止造血干細(xì)胞和免疫細(xì)胞等第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用，同時對干細(xì)胞臨床研究進(jìn)行備案管理[19]。

“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃將開發(fā)基因治療、細(xì)胞治療等生物產(chǎn)業(yè)，加強(qiáng)監(jiān)管方式創(chuàng)新和政策扶持等作為推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)藥行業(yè)跨越發(fā)展的重點(diǎn)戰(zhàn)略任務(wù)。

在近10年的細(xì)胞治療技術(shù)屬性和產(chǎn)品屬性的爭議中，2015年之前共30項(xiàng)細(xì)胞制品按照藥品申報(bào)注冊，其中5個產(chǎn)品獲得臨床試驗(yàn)批件。2017年底，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》后，僅一年多時間，49項(xiàng)細(xì)胞制品申請藥品注冊臨床試驗(yàn)，其中10余項(xiàng)先進(jìn)水平的CAR-T、TCR-T產(chǎn)品獲批臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著我國細(xì)胞和基因治療有了正規(guī)化發(fā)展的道路。2019年初，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》和《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（征求意見稿）》再次引起了國內(nèi)外相關(guān)方的討論和爭議。

根據(jù)課題組前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，我國細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)體量巨大，除西藏自治區(qū)以外的所有省、自治區(qū)、直轄市有上千家企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、高校及科研院所開展該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床研究，涉及干細(xì)胞、免疫細(xì)胞和少量其他成體細(xì)胞等幾十種細(xì)胞類型，適應(yīng)證覆蓋了近百種難治性疾病，包括惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病等重大疾病，有巨大的發(fā)展空間和市場。行業(yè)發(fā)展迅猛。僅2017年后，49項(xiàng)細(xì)胞治療產(chǎn)品被國家藥品監(jiān)督管理部門受理，一批具有高起點(diǎn)、較高研發(fā)能力的創(chuàng)新型企業(yè)快速涌現(xiàn)，國外先進(jìn)企業(yè)、行業(yè)巨頭通過多種資本形式將先進(jìn)的研發(fā)理念帶進(jìn)國內(nèi)，很大程度上提高了國內(nèi)該領(lǐng)域的研發(fā)水平。但調(diào)研發(fā)現(xiàn)，重復(fù)研究多，研發(fā)品種結(jié)構(gòu)較為單一，開展臨床研究的機(jī)構(gòu)水平參差不齊，通過監(jiān)管部門備案審核的臨床研究比例低，科學(xué)性和規(guī)范度不夠，因此風(fēng)險較大。

“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃將開發(fā)基因治療、細(xì)胞治療，強(qiáng)化科學(xué)高效監(jiān)管和政策支持等作為推動生物醫(yī)藥行業(yè)跨越升級的重點(diǎn)戰(zhàn)略任務(wù)[20]。近5年國家在干細(xì)胞以及相關(guān)領(lǐng)域的科研經(jīng)費(fèi)投入總額超過了10億，對相關(guān)基礎(chǔ)研究、關(guān)鍵技術(shù)和資源平臺給予大力的支持。但在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的應(yīng)用轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化還存在很大的瓶頸，至今沒有產(chǎn)品上市。需要科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)與相關(guān)政府監(jiān)管部門的合力，研究制定政策頂層框架與不同階段的發(fā)展路徑，以推動我國細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域健康有序和高質(zhì)量發(fā)展。

為此，建議在全面了解我國細(xì)胞和基因治療行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和國際發(fā)展趨勢，充分了解細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品與傳統(tǒng)小分子化藥、大分子生物制品的區(qū)別和特性的基礎(chǔ)上，需要根據(jù)這類新興治療產(chǎn)品的特點(diǎn)，遵循其研究、開發(fā)、生產(chǎn)和使用等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的科學(xué)規(guī)律，結(jié)合實(shí)際臨床使用情況，全面梳理瓶頸問題，推進(jìn)該領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)研究，探索新的方法、新標(biāo)準(zhǔn)、新路徑，研究制定與之相適應(yīng)的科學(xué)監(jiān)管的路徑和法規(guī)體系，以鼓勵和引導(dǎo)科學(xué)和規(guī)范的研發(fā)，解決公眾和患者對新興治療產(chǎn)品的臨床治療需求。基于對我國國情和行業(yè)現(xiàn)狀的分析，在充分借鑒國外監(jiān)管體系的基礎(chǔ)上，針對我國目前細(xì)胞治療監(jiān)管政策，課題組提出如下建議：

1.從頂層設(shè)計(jì)上明確細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管體系，厘清藥監(jiān)局和衛(wèi)健委的監(jiān)管邊界和職能。建立以患者為中心，即保護(hù)患者安全和權(quán)益為核心的，以全生命周期質(zhì)量體系為基礎(chǔ)的，科學(xué)的監(jiān)管法規(guī)體系。

2.建議監(jiān)管制度體系的設(shè)立需要充分考慮該領(lǐng)域產(chǎn)品的特性和科學(xué)規(guī)律，基于風(fēng)險控制的基本原則，體現(xiàn)整體性的同時，兼顧靈活性的需要。例如建立和完善細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品對于終末期患者的試驗(yàn)性治療的特殊機(jī)制。

3.監(jiān)管體系設(shè)計(jì)，建議在整體框架考慮下，在厘清管理邊界的情況下，根據(jù)相關(guān)職能，建立相互協(xié)同的監(jiān)管體系。

4.建議對于不同類別的產(chǎn)品，根據(jù)風(fēng)險等級分級監(jiān)管，提高監(jiān)管效率，有效控制風(fēng)險。

5.設(shè)立專門的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品專業(yè)委員會，為該領(lǐng)域監(jiān)管部門提供技術(shù)支撐，為不斷完善相關(guān)政策和指南原則提供咨詢。

6.鼓勵建立區(qū)域性細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品第三方檢測機(jī)構(gòu)，不斷完善該領(lǐng)域監(jiān)管技術(shù)指南體系。

7.推動該領(lǐng)域監(jiān)管科學(xué)研究。除了重視評價細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品安全性和有效性的新標(biāo)準(zhǔn)、新方法和新路徑以外，也應(yīng)前瞻性地布局臨床支付、報(bào)銷等方面的配套政策研究。

綜上所述，我國目前細(xì)胞和基因治療行業(yè)發(fā)展迅猛，監(jiān)管體系亟待完善，如何建立科學(xué)、合理、完善的監(jiān)管政策體系，考量著科學(xué)家和監(jiān)管者的智慧、膽識和魄力。