邵偉華 呂彩霞 姚麗霞 李芳 苑曉燁 李偉

(河北省人民醫(yī)院老年病二科，河北 石家莊 050051)

心腎綜合征(CRS)是指心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征〔1〕。CRS共分五個(gè)類型，其中2型CRS是指慢性心力衰竭引起的腎臟損傷或功能不全〔2〕。我國人口老齡化日趨加重，老年人群中慢性心力衰竭患病率高〔3〕，并且老齡是慢性心力衰竭發(fā)生腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔4〕，故老年人較其他年齡組人群更易罹患2型CRS。并且老年人心腎代償能力差，心腎兩器官相互影響，2型CRS病死率高，預(yù)后差，故對老年2型CRS病情的預(yù)防及監(jiān)測尤為重要。對氧磷酶(PON)1是一類鈣離子依賴的高密度脂蛋白相關(guān)性芳香酯酶〔5〕，因能水解有機(jī)磷，故既往多用于有機(jī)磷解毒方面的研究〔6〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)PON1具有減輕機(jī)體氧化應(yīng)激、抗炎、改善微循環(huán)的作用，且與動(dòng)脈硬化、冠心病、2型糖尿病等疾病有關(guān)〔7,8〕。本研究觀察PON1在老年2型CRS患者血清中表達(dá)情況，探討PON1對老年2型CRS病情監(jiān)測及治療效果評(píng)估的價(jià)值。

1 對象與方法

1.1研究對象 2017年2月至2018年8月就診于河北省人民醫(yī)院老年病科的老年(≥60歲)2型CRS患者98例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組患者均符合2008年急性透析質(zhì)量改善會(huì)議共識(shí)制定的2型CRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕。排除其他類型CRS、急性感染性疾病、結(jié)締組織疾病、腫瘤、急性心肌梗死、血液系統(tǒng)疾病。根據(jù)腎小球?yàn)V過率(eGFR)分為2個(gè)亞組：T1〔eGFR：>60 ml/(min·1.73 m2)〕49例，其中男29例，女20例，平均年齡(68.31±1.45)歲；T2〔eGFR：≤60 ml/(min·1.73 m2)〕49例，其中男28例，女21例，平均年齡(69.93±2.02)歲。另選取同期健康老年體檢者20例作為健康對照組，其中男12例，女8例，平均年齡(68.03±1.77)歲，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的健康老年人標(biāo)準(zhǔn)〔9〕。觀察組與健康對照組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組者均簽署知情同意書，該研究已獲得河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2血清學(xué)指標(biāo)測定 觀察組患者均于入院后次日及治療14 d晨起抽取空腹靜脈血，健康對照組于體檢當(dāng)日抽血(要求同觀察組)，均于河北省人民醫(yī)院生化室(羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)Cobas e601)進(jìn)行N末端腦鈉肽(NT-proBNP)、胱抑素(Cys)C、尿素氮(BUN)、eGFR測定；觀察組及對照組均于抽血當(dāng)日或次日，由河北省人民醫(yī)院同一名有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)生及同一臺(tái)超聲儀(美國GE-VIVID 7型超聲診斷儀)測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3血清PON1測定 受試者清晨空腹，抽取肘靜脈血3 ml，分離血清，-20℃冰箱保存，于河北省人民醫(yī)院臨研中心應(yīng)用熒光分光光度計(jì)(北京恒奧德儀器儀表有限公司，型號(hào)TP-WFY-28)測定，具體步驟參考周志俊等〔11〕改良方法進(jìn)行。

1.4臨床治療方案 觀察組均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》〔12〕給予硝酸酯類藥物、利尿劑減輕心臟前負(fù)荷、β受體阻滯劑控制心室率、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(ACEI/ARB)類藥物改善神經(jīng)內(nèi)分泌、輔酶類藥物改善心肌能量代謝藥物等治療基礎(chǔ)上加用保腎藥物的相同方案進(jìn)行治療。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行方差分析，SNP-q檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組心腎功能指標(biāo)對比 治療前健康對照組CysC、BUN、NT-proBNP水平顯著高于2型CRS各亞組(均P<0.05)，eGFR、LVEF顯著低于2型CRS各亞組(均P<0.05)；治療14 d 2型CRS各亞組eGFR、LVEF較治療前顯著升高(均P<0.05)，CysC、BUN、NT-proBNP較治療前均顯著降低(均P<0.05)；見表1。

表1 各組BUN、CyCs、NT-proBNP、eGFR、LVEF指標(biāo)對比

“-”表示未測；與本組治療前相比：1)P<0.05；治療前T1、T2、健康對照組兩兩比較：2)P<0.05，下表同

2.2各組血清PON1水平對比 觀察組各亞組治療前PON1明顯低于對照組(均P<0.05)；觀察組各亞組治療14 d后PON1較治療前明顯升高(均P<0.05)；見表2。

表2 各組血清PON1水平對比

2.3血清PON1與CysC、BUN、NT-proBNP、eGFR、LVEF相關(guān)性分析 PON1與CysC(r=-0.491,P=0.021)、BUN(r=-0.469,P=0.034)、NT-proBNP(r=-0.538,P=0.017)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與eGFR(r=0.725,P=0.001)、LVEF(r=0.579,P=0.012)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。

3 討 論

慢性心力衰竭是老年人的常見病，多發(fā)病，并且有45%～63%合并腎功能不全〔13，14〕，大大增加了臨床治療難度及病死率，對于老年2型CRS的病情監(jiān)測及治療效果的評(píng)估尤為重要。本研究結(jié)果印證了老年2型CRS患者心腎功能相互影響，臨床上應(yīng)早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)，改善患者預(yù)后。

外周血作為易于獲得的標(biāo)本類型，關(guān)于2型CRS的循環(huán)生物標(biāo)志物的研究也越來越多。目前臨床最常用的評(píng)價(jià)腎功能的血清指標(biāo)血肌酐易受肌肉含量影響，老年人肌肉萎縮、蛋白質(zhì)代謝率降低等，即使血肌酐值尚在正常范圍，腎功能可能已經(jīng)明顯減退，故血肌酐評(píng)價(jià)腎功能將會(huì)出現(xiàn)高估腎功能的情況。另外臨床常用血清BNP來評(píng)價(jià)心功能，其血中含量受炎癥、腎功能、栓塞性疾病等多種因素影響，故目前血清中能較準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)2型CRS的心腎功能的指標(biāo)甚少。PON家族是已知的具有重要抗炎和抗氧化活性的基因家族〔15〕。該家族包括三個(gè)成員，分別是PON1、PON2、PON3〔16〕。其中PON1由肝臟合成，與高密度脂蛋白結(jié)合，可以水解有機(jī)磷酸酯、氨基甲酸酯及芳香羧酸酯等多種物質(zhì)，廣泛分布在哺乳動(dòng)物肝、腎、脾、血液等多個(gè)器官中，其中血液和肝臟中PON1活性最高〔17〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PON1可能在動(dòng)脈硬化、2型糖尿病、高脂血癥、腫瘤等發(fā)病方面具有重要作用〔6,7〕。2型CRS發(fā)病機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說、炎癥等〔18〕，與動(dòng)脈硬化、2型糖尿病等疾病有著部分相似的致病機(jī)制，故我們猜測PON1與2型CRS可能有著密切的關(guān)系。

本研究結(jié)果提示PON1與高齡2型CRS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，血清PON1水平可反映高齡2型CRS 患者心腎功能的變化，可用于該人群心腎功能和病情的評(píng)估。其機(jī)制可能是，PON1可抑制高密度脂蛋白膽固醇脂質(zhì)過氧化，減少巨噬細(xì)胞內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亞基向細(xì)胞膜易位，抑制NADPH氧化酶活性，而NADPH氧化酶活化是導(dǎo)致CRS的主要氧化途徑之一〔19〕；PON1還可減弱巨噬細(xì)胞釋放氧自由基和氧化型低密度脂蛋白的能力等機(jī)制降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平〔20〕，通過藥物治療來升高血清PON1水平可能有助于心腎功能的改善，可能是2型CRS的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。另外，有報(bào)道稱，當(dāng)機(jī)體氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)，可反過來減弱PON1活性〔21〕。本研究中CRS各亞組，隨著腎小球?yàn)V過率下降，腎功能減退，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，從而血清PON1活性受抑制，二者相互作用，影響CRS的發(fā)生發(fā)展。

綜上，高齡2型CRS患者血清PON1水平降低且與其心腎功能相關(guān)；血清PON1水平可用于高齡2型CRS病情監(jiān)測及藥物治療效果的評(píng)價(jià)。由于本研究的樣本量較小且選取的2型CRS患者均為高齡老年患者，其血清PON1水平易受其他合并疾病的影響，因此需后續(xù)增大樣本量及更全面的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來進(jìn)一步研究兩者之間的關(guān)系及血清PON1水平影響心腎功能的具體機(jī)制。