向輝 馬衛(wèi)星 張淑芳 繆志軍 曾燕萍 張根生 崔巍

(1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州 310009；2中國(guó)醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；3浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科)

肺炎克雷伯桿菌(KPN)廣泛分布于各種環(huán)境，通常定植于人體皮膚、鼻咽部、腸道等部位，是醫(yī)院感染最常見的條件致病菌〔1〕。近30年來(lái)，多重耐藥(MDR)-KPN分離率逐年升高〔2〕，中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)顯示肺炎克雷伯菌中超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs) 陽(yáng)性率為27.5%，對(duì)碳青霉烯類耐藥率在14.4%～15.8%，仍在持續(xù)上升〔3〕。重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)老年患者病情危重，常有多器官功能障礙，長(zhǎng)期使用廣譜抗菌素，常需有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣，故入住ICU是MDR-KPN感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔4〕。MDR-KPN感染增加了患者的治療難度和病死率，已成為當(dāng)前臨床抗感染治療的難題〔5〕。趙書平等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)醫(yī)院臨床標(biāo)本中79.3%的KPN來(lái)源于痰液，如何預(yù)防下呼吸道MDR-KPN感染，從而改善老年患者預(yù)后，顯得尤為重要。然而，目前國(guó)內(nèi)外的研究主要集中在多部位KPN感染標(biāo)本的分析上，而對(duì)單部位KPN感染的危險(xiǎn)因素并未涉及，本研究擬探討ICU老年患者下呼吸道MDR-KPN感染的危險(xiǎn)因素及其預(yù)后。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性分析中國(guó)醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院2016年12月至2018年03月KPN致下呼吸道感染老年患者的痰培養(yǎng)結(jié)果及臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①痰培養(yǎng)僅分離出KPN，并且達(dá)到成人下呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；②在ICU住院治療且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<60歲；②痰培養(yǎng)分離出2種以上細(xì)菌；③合并其他部位感染；④腫瘤患者；⑤外傷患者；⑥臨床資料不完整。根據(jù)入選排除標(biāo)準(zhǔn)，共121例患者納入最終分析，其中男66例，女55例，平均年齡(71.07±6.20)歲。按照痰液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)藥敏結(jié)果分為MDR-KPN組69例和非MDR-KPN組52例。患者入ICU后按照《成人下呼吸道感染診治指南》〔7〕和《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》〔8〕治療。本研究終點(diǎn)是ICU就診后30 d的死亡率，30 d前出院的采用電話隨訪。

1.2菌株鑒定及藥物敏感試驗(yàn) 采用法國(guó)生物梅里埃公司的VITEK2 COMPACT全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定，藥敏結(jié)果參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)的標(biāo)準(zhǔn)〔9〕。

1.3臨床資料收集 臨床資料包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病史、入ICU時(shí)生命體征監(jiān)測(cè)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查資料、痰培養(yǎng)細(xì)菌學(xué)檢查資料及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果、入院前頭孢三代抗生素使用史及ICU治療期間碳青霉烯類抗生素使用情況、入ICU時(shí)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分(APACHE Ⅱ)及感染相關(guān)器官衰竭評(píng)分系統(tǒng)(SOFA)評(píng)分、既往30 d內(nèi)ICU住院史、此次ICU就診后30 d死亡率等臨床相關(guān)數(shù)據(jù)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 與非MDR-KPN組相比，MDR-KPN組既往慢性肺部疾病史、ICU住院時(shí)間明顯增高(P<0.001)，而在免疫抑制治療史、其他基礎(chǔ)疾病史、性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組主要生物學(xué)指標(biāo)比較 與非MDR-KPN組相比，MDR-KPN組入住ICU時(shí)血糖水平≥7.8 mmol/L的比例顯著增加(P<0.05)，兩組體溫、呼吸頻率、心率、動(dòng)脈壓、pH值、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、血乳酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBiL)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血清白蛋白水平、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)，見表2。

表1 MDR-KPN組與非MDR-KPN組的一般情況比較〔n(%)〕

表2 兩組生物學(xué)指標(biāo)比較〔M(Q25，Q75)〕

續(xù)表2 兩組生物學(xué)指標(biāo)比較〔M(Q25，Q75)〕

2.3MDR-KPN菌株耐藥性 本研究分離出121菌KPN菌株，分離出產(chǎn)ESBLs菌株為30.6%，碳青霉烯類耐藥菌株占16.5%，較2015～2016年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)升高〔3〕。分離出MDR-KPN菌株69株，占所有菌株的57.0%，對(duì)一、二代頭孢菌素耐藥率達(dá)到100.0%，對(duì)三代頭孢菌素耐藥率為92.0%以上，對(duì)碳青霉烯類耐藥率達(dá)29.0%，見表3。

2.4治療相關(guān)因素分析 MDR-KPN組既往頭孢三代抗生素使用率明顯高于非MDR-KPN組(P<0.001)，兩組最常用的頭孢三代抗生素是頭孢哌酮舒巴坦鈉〔46.7%(35/75)〕，其次為頭孢他啶〔32.0%(24/75)〕。痰培養(yǎng)KPN陽(yáng)性前長(zhǎng)療程使用碳青霉烯類抗生素比較，MDR-KPN組顯著高于非MDR-KPN組(P<0.001)，兩組中亞胺培南西司他丁使用比例最高〔66.7%(60/90)〕，其次為比阿培南〔24.4%(22/90)〕，共69例聯(lián)合2種及以上抗生素治療，MDR-KPN組56例，占聯(lián)合用藥總數(shù)81.2%。MDR-KPN組機(jī)械通氣時(shí)間≥5 d、既往30 d內(nèi)入住ICU病史明顯高于非MDR-KPN組(P<0.001)，見表4。

表3 121株KPN對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥性〔%(株)〕

表4 MDR-KPN組與非MDR-KPN組的治療相關(guān)因素分析〔n(%)〕

1)痰培養(yǎng)KPN陽(yáng)性前；下表同

2.5MDR-KPN下呼吸道感染危險(xiǎn)因素的多因素分析 將上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行二元Logistic多因素分析(逐步法)，結(jié)果顯示痰培養(yǎng)KPN陽(yáng)性前機(jī)械通氣時(shí)間≥5 d、痰培養(yǎng)KPN陽(yáng)性前碳青霉烯類抗生素連續(xù)使用≥5 d、既往30 d內(nèi)ICU住院史是感染MDR-KPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

表5 MDR-KPN下呼吸道感染危險(xiǎn)因素的多因素分析

2.6兩組下呼吸道感染患者預(yù)后分析 以30 d是否死亡作為結(jié)局變量，分析MDR-KPN組及非MDR-KPN組下呼吸道感染患者預(yù)后，結(jié)果顯示30 d兩組生存52例，死亡69例，總病死率為57.0%。MDR-KPN組病死率顯著高于非MDR-KPN組(66.7% vs 44.2%，P=0.014)。

3 討 論

綜合ICU是救治急危重癥患者的重要場(chǎng)所，老年患者病情重，常伴有多個(gè)臟器功能受損、抵抗力差，同時(shí)很多患者入住ICU的主因是重癥感染,這些決定了它是一個(gè)醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素高度集中的場(chǎng)所〔10〕，也是醫(yī)院感染的重發(fā)地，而KPN引起的ICU醫(yī)院感染尤為常見〔11〕。隨著廣譜抗菌藥物廣泛使用及細(xì)菌選擇性壓力快速發(fā)展，MDR-KPN的感染也呈嚴(yán)峻之勢(shì)。KPN的耐藥機(jī)制非常多，幾乎所有的耐藥機(jī)制均存在，如產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、A類碳青霉烯酶、頭孢菌素酶、膜孔蛋白變異、生物被膜的形成、抗菌藥物的主動(dòng)外排等〔12〕，極易形成多重耐藥菌株。本研究結(jié)果表明，MDR-KPN感染的老年患者病死率明顯高于非MDR-KPN的患者，分析原因主要是KPN對(duì)碳青霉烯類耐藥率的持續(xù)升高，甚至出現(xiàn)廣泛耐藥菌株，其治療方法極為有限，給臨床治療帶來(lái)了困難。

APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分作為預(yù)測(cè)急危重癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，已廣泛得到認(rèn)可，但本研究單因素分析結(jié)果顯示兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其結(jié)果尚需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析其原因可能是綜合ICU收治的老年患者病情相對(duì)更嚴(yán)重，需要較多的有創(chuàng)醫(yī)療支持手段，在機(jī)械通氣行人工氣道建立時(shí)，呼吸道的防御機(jī)制會(huì)受到破壞，且氣管導(dǎo)管還會(huì)有細(xì)菌黏附和繁殖，為細(xì)菌進(jìn)入呼吸道提供了更多機(jī)會(huì)，而ICU又是各種病原菌的聚集地，容易引起交叉感染，如果在ICU住院時(shí)間長(zhǎng)易使患者獲得感染。ICU患者在抗菌藥物使用過(guò)程中，廣譜抗菌藥物使用時(shí)間長(zhǎng)，腸道內(nèi)大量敏感菌被殺死，耐藥菌株大量被篩選出，造成耐藥菌在腸道定值，而呼吸道分離的KPN與腸道分離KPN存在高度的同源性〔13〕，這也導(dǎo)致了近期入住ICU病房、廣譜抗生素碳青霉烯類長(zhǎng)時(shí)間使用的患者更容易出現(xiàn)MDR-KPN下呼吸道感染。基于以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)嚴(yán)格掌握抗菌藥物的應(yīng)用指征、療程、劑量，及時(shí)降階梯治療，減少耐藥率的發(fā)生；需每日評(píng)估患者撤機(jī)條件，對(duì)撤除呼吸機(jī)的指征進(jìn)行嚴(yán)格掌握，盡量縮短呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間，最終減少患者在ICU的住院時(shí)間；還要完善MDR菌的管理制度、提高手衛(wèi)生依從性、重視標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防、加強(qiáng)環(huán)境清潔、嚴(yán)格侵襲性診療操作、做好MDR菌患者的接觸隔離、降低交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，本次研究是一個(gè)回顧性研究，存在選擇偏倚，且樣本量較小、納入的危險(xiǎn)因素偏少，研究結(jié)果存在一定的局限性。