陳凱庭 安艷榮 董學(xué)勤 劉一然 李紅巖 張曉青 高穎 譚宓 苗翠曉

(石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科三病區(qū)，河北 石家莊 050011)

2型糖尿病的主要病理機(jī)制表現(xiàn)為胰島素抵抗和胰島素分泌不足，雖治療藥物眾多，但效果不一，選擇何種藥物治療2型糖尿病是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，臨床采用胰島素強(qiáng)化治療可以顯著的恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，緩解高血糖癥狀，但是較多患者由于工作或生活原因，不能堅(jiān)持長(zhǎng)期強(qiáng)化而被迫中斷治療，或者經(jīng)強(qiáng)化治療后胰島功能較前好轉(zhuǎn)，不需要長(zhǎng)期強(qiáng)化治療胰島素強(qiáng)化，故在短期強(qiáng)化治療結(jié)束后需要進(jìn)行院外調(diào)整降糖藥物進(jìn)行管控治療〔1，2〕。甘精胰島素通過皮下注射24 h內(nèi)可以維穩(wěn)血藥水平，作為長(zhǎng)效胰島素類似物，很大程度上降低患者的低血糖狀態(tài)，尤其降低夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，且每日注射一次，為患者帶來很大便利〔3〕。西格列汀為一種新型雙相調(diào)節(jié)降糖藥物，通過調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌，控制血糖水平〔4〕。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)短期強(qiáng)化治療2型糖尿病后，在院外后續(xù)治療方案中應(yīng)用治療的研究尚較少。本研究旨在觀察甘精胰島素聯(lián)合西格列汀在治療2型糖尿病患者短期強(qiáng)化治療后的降糖效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年8月至2018年2月河北省石家莊市第一醫(yī)院收治的2型糖尿病短期(2 w)門冬胰島素泵強(qiáng)化治療結(jié)束后進(jìn)行院外治療患者142例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；②無急性并發(fā)癥；③入組前未采用甘精胰島素、西格列汀治療者；④接受短期強(qiáng)化治療后血糖好轉(zhuǎn)者；⑤對(duì)本次研究完全知情，并且自愿參加者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿??；②合并肝腎等重要臟器功能不全者；③合并感染者；④合并腦血管事件者；⑤合并腫瘤、血液病者流；⑥藥物禁忌證者。以上患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各71例。本研究經(jīng)由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。觀察組男39例，女32例；年齡37～49歲，平均(42.08±5.25)歲；體重指數(shù)(BMI)為22.54～26.65 kg/m2，平均(23.63±2.33)kg/m2。對(duì)照組男38例，女33例；年齡39～50歲，平均(42.54±4.71)歲；BMI為22.22～26.53 kg/m2，平均(23.23±2.47)kg/m2。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 患者入院后暫不給予降糖治療，記錄指尖空腹及三餐后2 h血糖(2 h PG)。入院后的第2天，在禁食8～10 h后，空腹抽取糖化血紅蛋白(HbA1c)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α。于上午8點(diǎn)空腹行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，同步測(cè)定空腹、餐后1 h、2 h、3 h的胰島素和C肽。隨后行門冬胰島素泵強(qiáng)化治療：采用MMT-712型美國(guó)美敦力胰島素泵經(jīng)導(dǎo)管皮下輸注0.4～0.6 U/(kg·d)門冬胰島素的基礎(chǔ)量，剩下的劑量根據(jù)血糖控制情況合理調(diào)整餐前追加量，監(jiān)測(cè)患者的空腹血糖(FPG)與2 h PG(FPG達(dá)標(biāo)目標(biāo)為4.0～7.0 mmol/L；2 h PG為7.0～10.0 mmol/L)，連續(xù)治療14 d。

胰島素泵強(qiáng)化治療2 w后，均于當(dāng)日停胰島素泵后晚間睡前皮下注射0.2～0.5 U/(kg·d)甘精胰島素(北京賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格：3 ml：300 U，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052)，聯(lián)合飯前50 mg/次阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥有限公司·中國(guó)北京，規(guī)格：50 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205)，3次/d。每隔3 d監(jiān)測(cè)患者1次FPG與2 h PG，根據(jù)指標(biāo)情況適時(shí)調(diào)整甘精胰島素劑量。觀察組則在對(duì)照組在給予甘精胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合口服100 mg/d西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司；規(guī)格：100 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095)，1次/d，連續(xù)治療3個(gè)月進(jìn)行療效分析。兩組均進(jìn)行糖尿病常規(guī)護(hù)理。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組治療期間的血糖指標(biāo)、C肽水平、炎性因子變化及不良反應(yīng)情況。①采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG、HbA1c；②采用放射免疫法測(cè)定C肽水平，同時(shí)計(jì)算C肽與血糖的比值(C肽/血糖)；③采用患者早晨空腹靜脈血4 ml，經(jīng)離心(3 000 r/min，5 min)處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥因子指標(biāo)，包括hs-CRP、IL-6、TNF-α。④兩組低血糖事件及不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血糖指標(biāo)變化比較 治療1 w后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c較治療前無明顯變化(P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組以上血糖指標(biāo)水平改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖與胰島功能相關(guān)指標(biāo)變化比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05，下表同

2.2兩組治療前后C肽/血糖水平變化比較 治療3個(gè)月后行C肽釋放實(shí)驗(yàn)，兩組不同時(shí)間點(diǎn)的C肽/血糖水平均較治療前明顯上升，且觀察組的同時(shí)間點(diǎn)C肽/血糖水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后血清炎癥因子比較 治療3個(gè)月后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前均顯著降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子比較

2.4兩組治療期間不良反應(yīng)情況比較 觀察組發(fā)生2例上感樣不適反應(yīng)，發(fā)生率為2.82%；對(duì)照組發(fā)生6例餐前低血糖癥狀，2例上感樣不適反應(yīng)，發(fā)生率為11.26 %，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.872，P=0.049)。兩組進(jìn)食后均好轉(zhuǎn)，未見其他肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

3 討 論

我國(guó)屬于糖尿病多發(fā)國(guó)家之一，糖尿病患病率位居世界第二，其中2型糖尿病患者占糖尿病總?cè)藬?shù)的95%以上〔6〕。2型糖尿病患者的血糖長(zhǎng)期維持較高水平，容易誘發(fā)心血管疾病。2型糖尿病已成為心血管疾病的第一致病因素，嚴(yán)重威脅人類健康〔7〕。很多文獻(xiàn)報(bào)道早期胰島素泵強(qiáng)化治療2 w至3個(gè)月后能顯著改善2型糖尿病高血糖癥狀，并模擬生理胰島素水平變化，可以短期控制高血糖癥狀，減輕對(duì)β細(xì)胞糖毒性，一定程度上恢復(fù)受損的胰島功能，逆轉(zhuǎn)葡萄糖低感知反應(yīng)〔8,9〕。但是部分患者由于工作或生活原因，經(jīng)2 w強(qiáng)化治療后不能堅(jiān)持而被迫中斷治療，或經(jīng)強(qiáng)化治療后胰島功能較前好轉(zhuǎn)，不需要長(zhǎng)期強(qiáng)化治療，故在短期強(qiáng)化治療結(jié)束后需要進(jìn)行院外調(diào)整降糖藥物進(jìn)行進(jìn)一步管控治療。

2型糖尿病主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足，或胰島素抵抗為主伴胰島素相對(duì)缺乏的臨床狀態(tài)〔10〕。Scott〔11〕研究表明，晚期2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞會(huì)減少，甚至消失，而此時(shí)不斷使用抗糖尿病藥物治療會(huì)進(jìn)一步加重?fù)p傷β細(xì)胞，導(dǎo)致血糖水平不斷上升，最終發(fā)展為葡萄糖的毒性作用，故早期糖尿病治療應(yīng)著重保護(hù)和恢復(fù)胰島β細(xì)胞正常的分泌功能，可以通過補(bǔ)充外源性胰島素與增強(qiáng)內(nèi)源性胰島素分泌。甘精胰島素因其吸收緩慢的特征及作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24 h，故在皮下注射后釋放與吸收入血也緩慢，故糖尿病患者每天定時(shí)皮下注射一次也可以較好地滿足基礎(chǔ)胰島素作用，避免FPG與餐前發(fā)生低血糖癥狀〔3，12〕。但是2型糖尿病為慢性疾病，隨著病程延長(zhǎng)而會(huì)加重病情，單一降糖藥物很難達(dá)到較好的控制與治療的效果。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似寡糖，可在小腸上部細(xì)胞刷狀緣處和寡糖競(jìng)爭(zhēng)而與α-葡萄糖苷酶可逆地結(jié)合，抑制各種α-葡萄糖苷酶的活性，減慢淀粉、蔗糖分解成葡萄糖的速度，因此緩解餐后高血糖，降低血糖〔13〕。長(zhǎng)期服用阿卡波糖，可降低FPG和HbA1c水平。而西格列汀提高抑制二肽基肽酶活性發(fā)揮降糖作用，可以延遲胃排空，增強(qiáng)患者的飽腹感而控制體質(zhì)量〔4〕。同時(shí)通過提高促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽-1水平來調(diào)節(jié)血糖，保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，降低機(jī)體對(duì)胰島素的需求量，是一種雙相調(diào)節(jié)降糖藥物〔14〕。亞洲患者口服西格列汀能夠降低FPG和2 h PG水平〔4〕。Terauchi等〔15〕研究表明，應(yīng)用胰島素短期強(qiáng)化治療2型糖尿病血糖控制不佳者，補(bǔ)充西格列汀可以降低HbA1c，降低低血糖發(fā)生率，延緩并發(fā)癥發(fā)生，而口服用藥也提高了患者依從性，達(dá)到較好的降糖效果。C肽是由胰島β細(xì)胞分泌的連接肽，不與胰島素發(fā)生交叉反應(yīng)，與胰島素有共同的前體胰島素原，同時(shí)C肽不容易被肝臟降解。但是正常人的血糖越高對(duì)應(yīng)的C肽水平會(huì)也越高，故單獨(dú)的C肽水平不能準(zhǔn)確地反映胰島素功能好轉(zhuǎn)，若采用C肽/血糖的比值就能排除以上的影響因素。故C肽/血糖水平可以評(píng)估內(nèi)源性胰島素水平，準(zhǔn)確反映胰島細(xì)胞的功能，間接反應(yīng)胰島β細(xì)胞的分泌功能〔16〕。本研究提示聯(lián)合西格列汀可以進(jìn)一步改善患者的血糖水平，改善胰島素功能。

近年來，越來越多的報(bào)道證實(shí)2型糖尿病患者也由細(xì)胞因子介導(dǎo)的一種慢性炎癥性疾病，炎癥作用在2型糖尿病的發(fā)病中起到一定的促進(jìn)作用〔17,18〕。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的敏感性指標(biāo)，糖尿病患者機(jī)體中hs-CRP水平會(huì)明顯上升；IL-6是有多種細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中具有重要地位；IL-6激活的急性反應(yīng)是2型糖尿病胰島素抵抗形成的重要一環(huán)；TNF-α經(jīng)由巨噬細(xì)胞分泌，作用IL-1、IL-6等特殊受體，參與炎癥過程，同時(shí)與2型糖尿病胰島素抵抗形成也有一定關(guān)聯(lián)。本研究提示聯(lián)合西格列汀可以降低炎性作用，可能歸因于胰島素抵抗作用減弱與胰島β細(xì)胞恢復(fù)有關(guān)〔19，20〕。本研究提示補(bǔ)充西格列汀具有良好的安全性，預(yù)后較好。此外，觀察組發(fā)生無餐前低血糖，而對(duì)照組發(fā)生6例餐前低血糖癥狀。這是歸因于西格列汀藥物作用中胰高血糖素樣肽-1可以靶向特異性的刺激胰腺分泌葡萄糖依賴性胰島素，在血糖水平正常時(shí)而沒有生理活性作用，這是導(dǎo)致口服西格列汀降糖不會(huì)降低血糖水平，或者發(fā)生低血糖的重要原因〔12，21〕。

綜上，甘精胰島素聯(lián)合西格列汀治療效果優(yōu)于甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖，可以明顯降低2型糖尿病短期強(qiáng)化治療后血糖水平，減弱胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素分泌，減輕患者炎性反應(yīng)，安全性良好。