王棟梁，宋海棟，許 可，劉如恩

北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100044

癲癇是一種常見(jiàn)的、復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是神經(jīng)元高度同步化放電所致反復(fù)癇性發(fā)作的慢性疾病。全世界癲癇患者約5000萬(wàn)，我國(guó)的癲癇患者已超過(guò)900萬(wàn)，而且有逐年遞增趨勢(shì)，目前對(duì)于新診斷的癲癇患者，藥物治療仍是首選，盡管有30%左右的患者經(jīng)過(guò)抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療后療效欠佳，但仍有70%左右的患者通過(guò)藥物治療癇性發(fā)作可以得到良好控制[1]。在過(guò)去的數(shù)10年，20多種AEDs相繼上市，較老的AEDs盡管有效，但存在耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)。幾種新型AEDs已經(jīng)通過(guò)了臨床對(duì)比試驗(yàn)，證明作為一線治療，其有效性和耐受性都優(yōu)于老的抗癲癇藥物[2]。最近，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)通過(guò)了一項(xiàng)政策，將一種藥物作為成人輔助治療的療效可以外推為單一療法的療效，此外，成人的療效可外推用于4歲及4歲以上的兒童[3-4]。當(dāng)然，這兩種外推政策都需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，尤其是在兒童患者中的安全性必須在臨床試驗(yàn)中證明。盡管目前大部分新型抗癲癇藥物還是作為輔助治療，但有些新型AEDs已經(jīng)被推薦可以作為新診斷癲癇的初始治療或單藥治療。熟悉新型AEDs的藥動(dòng)學(xué)、療效和耐受性，有助于選擇合適的AEDs治療癲癇患者。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外近期相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)幾種新型AEDs的藥代動(dòng)力學(xué)特征、適應(yīng)證、使用方式、不良反應(yīng)及兒童用藥情況進(jìn)行綜述。

布瓦西坦

布瓦西坦在結(jié)構(gòu)上與左乙拉西坦相似，具有類(lèi)似的作用機(jī)制，但比左乙拉西坦有更高親和力和選擇性，更容易透過(guò)血腦屏障，目前有口服和靜脈兩種劑型。布瓦西坦不易與血漿蛋白結(jié)合，口服后生物利用度較高，半衰期約為9 h，主要通過(guò)水解和較小程度的羥化細(xì)胞色素P450家族2C19經(jīng)腎臟代謝，酶誘導(dǎo)劑可以增加其清除率。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明布瓦西坦作為輔助性用藥在局灶性或廣泛性癲癇中有效[5]。兩項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)NO1276 和 NO1306證明布瓦西坦作為單藥治療對(duì)局灶性癲癇有效[6]。2016年布瓦西坦被FDA批準(zhǔn)用于治療16歲及以上患者的局灶發(fā)作性癲癇的單一用藥和輔助用藥。一項(xiàng)小樣本的開(kāi)放性研究表明左乙拉西坦的行為不良反應(yīng)改用布瓦西坦后可能有所改善[7]。與卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英合用時(shí)，布瓦西坦血漿濃度可降低20%～25%，相反，布瓦西坦有可能提高卡馬西平和苯妥英20%血藥濃度[8]。布瓦西坦一般推薦的成人起始劑量為50 mg，每天2次，兒童一般建議1～2mg/(kg·d),然后根據(jù)療效和耐受性進(jìn)行調(diào)整，兒童最大量為200 mg/d，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈和疲勞，極少部分患者會(huì)出現(xiàn)易怒[9-10]。也有報(bào)道認(rèn)為其可能導(dǎo)致強(qiáng)直陣攣發(fā)作以及精神癥狀[11]。

唑尼沙胺

唑尼沙胺在結(jié)構(gòu)上與磺酰胺類(lèi)藥物相似，作用機(jī)制包括阻斷T型鈣離子通道、鈉離子通道，并能一定程度上抑制碳酸酐酶活性。目前只有口服制劑，其血漿蛋白結(jié)合率低，口服生物利用度高，通過(guò)肝臟代謝，半衰期長(zhǎng)約60 h。

在歐洲，唑尼沙胺被推薦為局灶性癲癇發(fā)作的初始單藥治療，在日本被推薦為全身性癲癇發(fā)作的單藥治療，美國(guó)FDA推薦適用于局灶性癲癇發(fā)作的輔助治療。唑尼沙胺對(duì)兒童部分性和全身性癲癇，尤其是肌陣攣性癲癇具有廣譜療效，也是嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut 綜合征和青少年肌陣攣性癲癇的二線藥物[12]。Velizarova等[13]的研究表明，唑尼沙胺作為輔助治療對(duì)青少年難治性失神發(fā)作也有一定療效(61.5%)。 Narenji Sani等[14]的研究提示，唑尼沙胺添加拉莫三嗪治療增加唑尼沙胺的血漿濃度，拉莫三嗪可能抑制唑尼沙胺的清除。

一般推薦起始劑量為100 mg，2周后加至200 mg，可以根據(jù)需要每2周增加100 mg，一般最大量為600 mg/d，頓服或分2次服用。推薦的血漿濃度是10～40 mg/L?？诜蚰嵘嘲窡o(wú)論作為單一用藥或其他抗癲癇藥的輔助用藥，耐受性普遍良好，大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度僅為輕度或中度[15-17]。不良反應(yīng)包括嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、頭暈、惡心、疲勞、激動(dòng)、煩躁、厭食及體重減輕。在較高劑量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍和認(rèn)知困難，很少有抑郁癥和精神病發(fā)生，偶可出現(xiàn)嚴(yán)重的皮疹和中毒性表皮壞死。需要注意的是腎結(jié)石發(fā)生率高達(dá)4%。兒童患者出現(xiàn)多汗癥、體溫高和酸中毒風(fēng)險(xiǎn)高，成人較罕見(jiàn)。由于其出現(xiàn)認(rèn)知困難的風(fēng)險(xiǎn)，唑尼沙胺很少作為首選藥物，但它的半衰期較長(zhǎng)，降低了漏服藥物的風(fēng)險(xiǎn)。

拉科酰胺

拉科酰胺的機(jī)制是阻斷鈉離子通道，它有口服和腸胃外制劑兩種劑型，其血漿蛋白結(jié)合率低，口服生物利用度高，在肝臟中轉(zhuǎn)化為無(wú)活性代謝物，經(jīng)腎臟排泄，半衰期大約是13 h。

拉科酰胺被推薦為局灶性癲癇發(fā)作的單藥治療及輔助藥物。推薦起始劑量為100 mg/d(睡前1次或分2次)，1周后加至200 mg/d，然后根據(jù)需要每1～2周增加100 mg，直到癲癇發(fā)作得到控制，最高劑量600 mg/d。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、復(fù)視、疲勞和嗜睡，當(dāng)拉科酰胺與其他鈉通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)這些不良反應(yīng)可能會(huì)加重[18]?；颊卟灰丝诜r(shí)，拉科酰胺腸胃外制劑可作為短期替代品，當(dāng)拉科斯胺作為輔助治療時(shí)，如果與非鈉通道抗癲癇藥物聯(lián)合使用，可能會(huì)有更好的療效和耐受性[19]。

氨己烯酸

氨己烯酸是γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的不可逆抑制劑，導(dǎo)致γ-氨基丁酸的積累，目前只有口服制劑，血漿蛋白結(jié)合率低，口服生物利用度高。半衰期是年輕人10.5 h，嬰兒5～6 h。

氨己烯酸被推薦為局灶性癲癇發(fā)作的初始單藥治療，它有可能加重特發(fā)性全身性癲癇患者的失神和肌陣攣發(fā)作。然而，它對(duì)嬰兒痙攣有效，特別是同時(shí)伴有結(jié)節(jié)性硬化[20]。推薦成人起始劑量為500 mg/次，每天2次，根據(jù)需要每周可增加500 mg，直至3 g/次，每天2次。兒童起始劑量為20 mg/(kg·d)，對(duì)于嬰兒痙攣癥起始劑量可達(dá)50 mg/(kg·d)，最大量為150 mg/(kg·d)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、疲勞、頭暈和共濟(jì)失調(diào)，也有可能出現(xiàn)行為改變、精神病和抑郁癥及體重增加。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是進(jìn)行性和永久性雙側(cè)視野缺失，30%～40%的發(fā)生率，單日劑量越高和治療時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)生率越高[21]。氨己烯酸作為輔助治療對(duì)嬰兒痙攣癥療效顯著，但由于其視覺(jué)毒性，建議定期進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估，如果在治療前3個(gè)月有效再建議繼續(xù)用藥[22]。

盧非酰胺

盧非酰胺是一種鈉離子通道阻滯劑，只有口服制劑，食物可提高口服生物利用度，它通過(guò)酶水解為非活性代謝物經(jīng)腎臟排出，半衰期為6～10 h，它是細(xì)胞色素P450家族成員2E1的弱抑制劑和尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的弱誘導(dǎo)劑。盧非酰胺抗癲癇的具體作用機(jī)制目前尚未闡明，有可能是延長(zhǎng)了電壓門(mén)控鈉通道的失活時(shí)間[23]。

盧非酰胺是一種廣譜抗癲癇藥物，但其對(duì)局灶性癲癇發(fā)作的療效尚不明確，被FDA推薦作為L(zhǎng)ennox-Gastaut綜合征的輔助治療[24]。推薦成人起始劑量為400 mg /d，每隔1天增加400 mg，直到癲癇控制，最高劑量是3200 mg的日劑量(分2次給藥)。盧非酰胺的不良反應(yīng)包括頭暈、疲勞、嗜睡和嘔吐頭痛[25-26]。因其有可能導(dǎo)致QT間期縮短，因此禁用于家族性短QT綜合征患者[27]。兒童用藥后可能會(huì)出現(xiàn)嘔吐，因與丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可降低盧非酰胺清除率并提高70%的血藥濃度，所以兒童起始劑量為10 mg/(kg·d)，最大量為45 mg/(kg·d)，與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)起始劑量5 mg/(kg·d)，最大量為20～30 mg/(kg·d)。

吡侖帕奈

吡侖帕奈是一種選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異唑丙酸受體拮抗劑。通過(guò)抑制突觸后α-氨基-3-羥基-5甲基-4-異唑丙酸受體的活性，減少神經(jīng)元過(guò)度興奮而發(fā)揮抗癲癇作用。作為口服制劑，生物利用度很高，通過(guò)肝臟代謝，半衰期約105 h。

吡侖帕奈適用于局灶性癲癇發(fā)作輔助和單藥治療以及原發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的輔助治療。有報(bào)道表明吡侖帕奈在進(jìn)展性肌陣攣性癲癇發(fā)作中具有特殊療效[28-29]。具有CYP450誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥(包括卡馬西平、苯妥英或奧卡西平)與吡侖帕奈同時(shí)使用時(shí)吡侖帕奈的血漿水平可降低50%～67%，吡侖帕奈的不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、頭痛、疲勞、共濟(jì)失調(diào)和視力模糊[30-31]。12 mg/d的劑量時(shí)約20%可能會(huì)發(fā)生攻擊和敵對(duì)行為，智力障礙的患者中行為改變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[32-33]。

大麻二醇

大麻二醇于2018年在美國(guó)上市，確切的作用機(jī)制尚不清楚，可能與變構(gòu)調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸-A受體增強(qiáng)γ-氨基丁酸活性有關(guān)。目前只有口服溶液，高脂肪膳食可提高其生物利用度，在肝臟中代謝，主要通過(guò)細(xì)胞色素P450家族2C19和細(xì)胞色素P450家族3A4酶轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)。

推薦的起始劑量為5 mg/(kg·d)，1周后可加量至10 mg/(kg·d)。近期研究表明，大麻二醇有效地減少了具有耐藥性的Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征發(fā)作，但關(guān)于與這兩種綜合征無(wú)關(guān)的癲癇類(lèi)型的療效還需要更多的證據(jù)[34-36]。Neale[37]總結(jié)了132篇臨床文獻(xiàn)，認(rèn)為大麻二醇治療癲癇是安全的，而且不會(huì)引起木僵以及生理指標(biāo)(心率、血壓和體溫)的改變。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡、疲勞、食欲減退以及腹瀉。大麻二醇已被發(fā)現(xiàn)會(huì)影響其他抗癲癇藥物代謝，特別是抑制氯巴扎姆的代謝[38]。

小 結(jié)

近年來(lái)，新型AEDs不斷問(wèn)世，他們?cè)诏熜?、耐受性、用藥方式、藥物相互影響低、?duì)認(rèn)知影響少等方面有顯著優(yōu)勢(shì)。新型AEDs的血漿蛋白結(jié)合率相對(duì)較低，生物利用度高，有許多AEDs不是通過(guò)細(xì)胞色素P450酶代謝，從而藥物與藥物之間的相互作用減少。一些新型AEDs在治療偏頭痛或雙相情感障礙等共病方面有額外的療效。盡管新型AEDs相對(duì)舊AEDs不良反應(yīng)少，但仍有一些嚴(yán)重不可忽視的不良反應(yīng)，比如氨己烯酸的視覺(jué)毒性、吡侖帕奈的攻擊行為等。在選擇AEDs時(shí)需要兼顧藥物療效、適應(yīng)證、患者具體情況及藥物的不良反應(yīng)，在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)考慮到藥動(dòng)學(xué)和藥物之間的相互作用關(guān)系，從而進(jìn)行個(gè)體化治療，為患者獲益[39]。

對(duì)于兒童癲癇患者抗癲癇藥物使用需要考慮諸多因素。兒童癲癇患者處于生長(zhǎng)發(fā)育期，應(yīng)按千克體重計(jì)算每日給藥量；新生兒和小嬰兒肝臟和腎臟功能發(fā)育尚未完全成熟，對(duì)藥物的代謝和排泄能力差，藥物在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，容易蓄積中毒，嬰幼兒至學(xué)齡前期體內(nèi)藥物代謝速率快，半衰期短，因此應(yīng)在藥物血濃度監(jiān)測(cè)下根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量；兒童首次發(fā)作后需要綜合考慮癲癇的病因、發(fā)作類(lèi)型、癲癇綜合征等再開(kāi)始抗癲癇藥治療；在選擇抗癲癇藥時(shí)，應(yīng)充分考慮到對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響，在用藥過(guò)程中應(yīng)注意觀察，如藥物對(duì)患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，應(yīng)權(quán)衡利弊、必要時(shí)可更換藥物；有些兒童期特殊的癲癇除AEDs治療外，還需選用腎上腺皮質(zhì)激素、生酮飲食等特殊治療方法。鑒于兒童癲癇患者的特殊性，美國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)2018年更新的實(shí)踐指南里FDA允許將抗成人局灶性癲癇發(fā)作的藥物推薦適用于4歲及4歲以上的兒童，盡管仍需進(jìn)行兒童用藥的相關(guān)安全研究[3-4]，但由于新型AEDs具有用藥方式靈活、對(duì)認(rèn)知影響少等優(yōu)勢(shì)可能更適合兒童癲癇患者。尤其是有些藥物可以靜脈給藥起效迅速，可用于癲癇急性發(fā)作的控制。

盡管新型AEDs無(wú)明顯的藥物相互作用、危及生命的不良事件和對(duì)認(rèn)知的負(fù)面影響，在控制癲癇發(fā)作有很大的前景，但有些問(wèn)題仍需注意：有些藥物尚未推薦用于單藥或初始治療，僅僅是輔助治療，其安全性及有效性仍需大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)；關(guān)于新型AEDs劑量效應(yīng)關(guān)系、藥物間相互作用機(jī)制、特殊人群(孕婦、老年、兒童)用藥及藥物成本-效益方面的研究較少；目前國(guó)內(nèi)上市僅有布瓦西坦、唑尼沙胺、拉科酰胺，氨己烯酸，其他藥物仍未獲批。

盡管新型AEDs優(yōu)勢(shì)顯著，但一定要正確認(rèn)識(shí)AEDs在癲癇管理中的作用，不可夸大療效，濫用藥物。尤其是對(duì)于新發(fā)的癲癇患者，在正規(guī)、合理、適量、一定時(shí)間范圍內(nèi)藥物治療效果不佳時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況、病史、發(fā)作特點(diǎn)、腦電圖表現(xiàn)、影像學(xué)資料等方面，聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、兒科、神經(jīng)電生理、精神科、神經(jīng)影像科等多學(xué)科進(jìn)行詳細(xì)、全面、綜合的術(shù)前評(píng)估，從而為患者提供合理的治療方案，讓患者受益。