田 靜，張煥新，田金徽，張 朋，李 倫

(1.鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院/南陽市中心醫(yī)院新生兒科，河南南陽 473000；2.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，上海 200032)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)又稱肺透明膜病，是因肺泡功能發(fā)育不全，Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌肺泡表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)不足，從而導(dǎo)致新生兒出生后短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、三凹征、低氧血癥等呼吸窘迫癥狀，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要原因之一[1]。2010 年歐洲NRDS共識指南建議采用PS替代治療NRDS[2]。PS的使用極大地提高了NRDS 患兒的生存率。近年來關(guān)于不同劑量PS治療NRDS的報道層出不窮，但關(guān)于PS最佳治療量的報道仍較少。對于不同胎齡NRDS患兒，各個國家或醫(yī)院在應(yīng)用PS的劑量和時間上存在較大差異和爭議[3-4]。

本研究收集已發(fā)表的國內(nèi)外關(guān)于不同劑量牛肺表面活性劑(calf pulmonary surfactant,CPS)治療NRDS的研究，對其療效進(jìn)行客觀比較。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法，語種為漢語和英語。(2)研究對象:符合2010 年歐洲NRDS共識指南中NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2,5]者，不分年齡、性別、國籍。(3)干預(yù)措施:基礎(chǔ)治療+不同劑量CPS：①CPS 100 mg/kg(劑量>100 mg/kg按100 mg/kg納入)vsCPS 70 mg/kg；②CPS 70 mg/kgvsCPS 40 mg/kg。(4)結(jié)局測量指標(biāo):①血氣指標(biāo)，包括動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈氧分壓(PaO2)、pH值；②輔助通氣時間；③氧療時間；④用藥次數(shù)；⑤住院時間；⑥治愈率；⑦治療費用；⑧床邊胸部X 線片(簡稱胸片)；⑨氧合指數(shù)；⑩并發(fā)癥:張力性氣胸、肺間質(zhì)氣腫、縱隔氣腫、肺出血、動脈導(dǎo)管未閉、反復(fù)呼吸暫停、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、腦室周圍白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血等。

1.2 檢索策略 以“隨機(jī)”、“呼吸窘迫綜合征”、“肺表面活性劑”、“新生兒”為關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1994年至2017年8月)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)(1989年至2017年8月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1997年至2017年8月)、Google學(xué)術(shù)；以“random”，“respiratory distress syndrome”，“calf pulmonary surfactant”，“new born”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed(1966年至2017年8月)、Cochrane Library(2017年第3期)、Embase(1974年至2017年8月)。檢索詞分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩大部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索采用主題詞[Medline(MeSH)，Embase(Emtree)]與自由詞相結(jié)合的方式，檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者獨立閱讀所獲文獻(xiàn)的題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定的文獻(xiàn)通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺乏的資料通過電話或郵件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 入選文獻(xiàn)的質(zhì)量評價參照J(rèn)adad評分標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行薈萃(meta)分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)P>0.1且I2<50%時，認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1和/或I2≥50%時認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究時，進(jìn)行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 經(jīng)廣泛檢索初檢到相關(guān)文獻(xiàn)199篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目和摘要排除非隨機(jī)對照試驗、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻(xiàn)，初篩得到18篇文獻(xiàn)，再通過閱讀全文排除回顧性文獻(xiàn)，最終納入6篇文獻(xiàn)[1-5,7]，含5篇中文文獻(xiàn)和1篇英文文獻(xiàn)[7]，共533例患者。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。所有研究均描述采用了隨機(jī)分組，兩篇文獻(xiàn)[3,7]報道了具體隨機(jī)方法、分配隱藏和盲法，但是均未描述失訪。總體看來文獻(xiàn)質(zhì)量較高，6篇文獻(xiàn)Jadad評分>3分，其中2篇文獻(xiàn)[1,7]評分為6分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 動脈二氧化碳分壓(PaCO2) 4項研究[1-4](n=410)報道了應(yīng)用CPS 70、 100 mg/kg治療后患兒的PaCO2。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=87%,P<0.000 1),探究其異質(zhì)性來源可能是文獻(xiàn)[2-3]中兩組患兒例數(shù)和體質(zhì)量差異較大造成，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療后PaCO2差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-3.21,95%CI(-5.01,-1.41),P=0.000 5]，提示100 mg/kg CPS降低PaCO2作用優(yōu)于70 mg/kg CPS。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literature

a:文獻(xiàn)中部分觀察指標(biāo)用中位數(shù)表示或因評價標(biāo)準(zhǔn)與其他文獻(xiàn)不一致，不能納入統(tǒng)計分析；①動脈血氣指標(biāo)，如二氧化碳分壓、氧分壓、pH值；②治療情況，包括輔助通氣時間、氧療時間、用藥次數(shù)及治愈率；③住院時間；④治療費用；⑤并發(fā)癥發(fā)生情況，如氣漏綜合征(張力性氣胸、肺間質(zhì)氣腫、縱隔氣腫)、肺炎、肺出血、需要治療的動脈導(dǎo)管未閉、反復(fù)呼吸暫停、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變及主要神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(腦室周圍白質(zhì)軟化、Ⅲ～Ⅳ級顱內(nèi)出血)；⑥床邊胸部X 線片；⑦吸入氧濃度(FiO2)；⑧氧合指數(shù)

3項研究[2,4-5](n=121)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后患兒的PaCO2。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.63),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療后PaCO2差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-2.62, 95%CI(-4.88,-0.35),P=0.02]，提示70 mg/kg CPS降低PaCO2作用優(yōu)于40 mg/kg CPS。

2.3.2 動脈氧分壓(PaO2) 4項研究[1-4](n=410)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒的PaO2。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=93%,P<0.000 1),探究其異質(zhì)性來源可能是文獻(xiàn)[2-3]中兩組患兒例數(shù)和體質(zhì)量差異較大造成，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒PaO2差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.79,95%CI(4.05,7.52),P<0.000 01]，提示100 mg/kg CPS較70 mg/kg CPS可明顯升高PaO2。

3項研究[2,4,5](n=121)報道了應(yīng)用40、70 mg/kg CPS治療后患兒的PaO2。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.89),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒PaO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.65, 95%CI(-0.44, 3.74),P=0.12]，提示40、70 mg/kg CPS對PaO2的作用無顯著性差異。

2.3.3 pH值 2個研究[1-2](n=240)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒血氣指標(biāo)中的pH值。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=70%,P=0.07),探究其異質(zhì)性來源可能是文獻(xiàn)[2]中兩組患兒體質(zhì)量差異較大造成，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒pH值差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.03,95%CI(0.00,0.05),P=0.02]，100 mg/kg CPS較70 mg/kg CPS可顯著升高pH值。

2.3.4 輔助通氣時間 3項研究[2-4](n=230)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒的輔助通氣時間，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.49),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒輔助通氣時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.64, 95%CI(-1.30,0.10),P=0.02]，100 mg/kg CPS較70 mg/kg CPS可顯著縮短患兒的輔助通氣時間。

3項研究[2,4-5](n=121)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后患兒的輔助通氣時間，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=69%,P=0.04),探究其異質(zhì)性來源可能是文獻(xiàn)[5]中兩組患兒體質(zhì)量差異較大造成，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的輔助通氣時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.96,95%CI(-1.48,-0.45),P=0.000 2]，70 mg/kg CPS較40 mg/kg CPS可明顯縮短患兒的輔助通氣時間。

2.3.5 氧療時間 3項研究[2-4](n=230)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒的氧療時間，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.53),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒氧療時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-1.40,95%CI(-2.13,-0.66),P=0.02]，100 mg/kg CPS較70 mg/kg CPS可顯著縮短患兒的氧療時間。

3項研究[2,4，5](n=121)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后患兒的氧療時間，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=15%,P=0.31),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒氧療時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-3.50, 95%CI(-4.20,-2.80),P<0.000 01]，70 mg/kg CPS較40 mg/kg CPS可明顯縮短患兒的氧療時間。

2.3.6 用藥次數(shù) 3項研究[2-4](n=230)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療NRDS的用藥次數(shù)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=88%,P=0.000 2),探究其異質(zhì)性來源可能是文獻(xiàn)[2]中兩組患兒體質(zhì)量差異較大造成，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的用藥次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.27,95%CI(-0.38,-0.16),P<0.000 01]，應(yīng)用100 mg/kg CPS較70 mg/kg CPS用藥次數(shù)顯著減少。

3項研究[2,4,5](n=121)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療NRDS的用藥次數(shù)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=62%,P=0.007),探究其異質(zhì)性來源可能是文獻(xiàn)[2]中兩組患兒體質(zhì)量差異較大造成，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒用藥次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.23,95%CI(-0.39,-0.07),P=0.000 5]，應(yīng)用70 mg/kg CPS較40 mg/kg CPS用藥次數(shù)顯著減少。

2.3.7 住院時間 3項研究[2-4](n=230)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒的住院時間。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=50%,P=0.13),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-2.31,95%CI(-3.94,-0.67),P=0.006]，應(yīng)用100 mg/kg CPS較70 mg/kg CPS患兒的住院時間顯著縮短。

3項研究[2,4,5](n=121)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后患兒的住院時間,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.61),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒的住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-2.35,95%CI(-3.55,-1.14),P=0.000 1]，應(yīng)用70 mg/kg CPS較40 mg/kg CPS患兒的住院時間顯著縮短。

2.3.8 治愈率 2項研究[2,4](n=89)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒的治愈率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=22%,P=0.26),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.95,95%CI(0.77,4.95),P=0.16]。

3項研究[2,4,5](n=121)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后患兒的治愈率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.46),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.5,95%CI(0.66,3.4),P=0.33]。

2.3.9 治療費用 2項研究[2-3](n=201)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒的治療費用，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.49),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療費用差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2 845.07,95%CI(-614.80,6 304.98),P=0.11]。

2項研究[2,5](n=92)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后的治療費用，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.54),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療費用差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-3 455.41,95%CI(-13 482.48,6 571.66),P=0.50]。

2.3.10 胸片 2項研究[4-5](n=61)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后患兒的胸片情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=54%,P=0.14),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組胸片表現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-0.20,95%CI(-0.39,-0.01),P=0.04]，70 mg/kg CPS較40 mg/kg CPS可有效改善患兒的胸片情況。

2.3.11 氧合指數(shù)(OI) 2項研究[4-5](n=61)報道了應(yīng)用40、70 mg/kg CPS治療后的OI，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=83%,P=0.02),探究其異質(zhì)性來源可能是文獻(xiàn)[4-5]中兩組患兒病例數(shù)較少造成，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒OI差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=-1.82,95%CI(-2.67,0.97),P<0.000 1]，70 mg/kg CPS較40 mg/kg CPS可有效降低患兒OI，改善肺功能。

2.3.12 并發(fā)癥 2項研究[2,4](n=89)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒的肺炎并發(fā)癥發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.61),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒肺炎并發(fā)癥發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.71,95%CI(0.15,3.36),P=0.67]。

3項研究[2,4,5](n=121)報道了應(yīng)用CPS 40、70 mg/kg治療后患兒肺炎并發(fā)癥發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=45%,P=0.16),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒肺炎并發(fā)癥發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.49,95%CI(0.17,1.44),P=0.19]。

3項研究[1-3](n=381)報道了應(yīng)用CPS 70、100 mg/kg治療后患兒肺出血并發(fā)癥發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=25%,P=0.26),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組患兒肺出血并發(fā)癥發(fā)生情況的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.52,95%CI(0.23,1.18),P=0.12]。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，使用CPS劑量100 mg/kg相對于40、70 mg/kg有如下優(yōu)勢：(1)更早、更大程度改善血氣指標(biāo)(如PaCO2、PaO2、pH值)；(2)減少輔助通氣時間；(3)縮短氧療時間；(4)減少用藥次數(shù)；(5)縮短住院時間；(6)不增加治療費用及并發(fā)癥。此外，應(yīng)用CPS 70 mg/kg較40 mg/kg能夠明顯改善患兒胸片情況，降低氧合指數(shù)。但是應(yīng)用CPS 100 mg/kg較70 mg/kg不明顯提高治愈率，考慮與治愈標(biāo)準(zhǔn)判定不統(tǒng)一及報道的病例數(shù)較少有關(guān)。

本研究通過meta分析證實了應(yīng)用CPS 100 mg/kg治療NRDS療效更明顯，但也存在一定的局限性。(1)納入文獻(xiàn)的研究對象胎齡及體質(zhì)量差異較大，可能會對結(jié)局的評價帶來影響；(2)CPS多中心研究協(xié)作組[1]所使用的肺泡表面活性物質(zhì)的量與其他文獻(xiàn)不完全一致；(3)部分納入的研究分配隱藏不清楚，無盲法設(shè)計；(4)納入的文獻(xiàn)中雖有國外研究[7]，但報道指標(biāo)為中位數(shù)，不能合并分析。以上結(jié)果有待更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⑶罢靶?、隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。