魏瑋 相芳

肝靜脈壓力梯度(HVPG)>12 mmHg時，肝功能衰退、門靜脈高壓(PH)共同作用極有可能導致腹水，頑固性腹水為肝硬化失代償期最為常見的表現(xiàn)之一，也是預后不良的重要指標[1]。研究顯示，約60%～80%的肝硬化患者在10年內可出現(xiàn)頑固性腹水，一旦發(fā)生，其5年生存率可由80%降至50%，肝癌發(fā)生風險可增加5倍，存活者生命質量大打折扣[2]?？ňS地洛的非選擇性β受體阻滯作用極強，并兼具微弱的α受體阻滯作用，無內在擬交感活性突出，還可發(fā)揮顯著的抗自由基、抗氧化損傷等效果，近年來被視為降低HVPG的有效藥物[3]。本研究前瞻性分析卡維地洛對乙型肝炎肝硬化伴頑固性腹水患者門靜脈血流動力學和生存質量的影響。

資料與方法

一、一般資料

抽取2017年9月—2018年6月期間八一醫(yī)院肝病科住院的乙型肝炎肝硬化伴頑固性腹水患者為研究對象，共70例，按入院順序給予編號后，以隨機數(shù)字表法分為CAR組、PRO組，各35例，CAR組男、女分別有21例、14例，年齡39～75(50.79±7.82)歲，肝硬化病程2～11(7.36±1.56)年，頑固性腹水程度包括Ⅰ度7例、Ⅱ度22例、Ⅲ度6例；PRO組男、女分別有23例、12例，年齡39～75(51.66±7.34)歲，肝硬化病程2～12(7.29±1.62)年，頑固性腹水程度包括Ⅰ度6例、Ⅱ度24例、Ⅲ度5例；兩組各項基線資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本次研究通過了醫(yī)院倫理委員會審核。

入選標準：年齡20～65歲；根據(jù)臨床特點、影像學檢查、生化指標或肝活組織檢查最終診斷為乙肝肝硬化代償期，符合中華醫(yī)學會肝病學分會2010年擬定的相關診斷標準[4]，且HVPG>12 mmHg；伴頑固性腹水，即B超結果提示有腹水，且對安體舒通或呋塞米治療不敏感或治療性腹腔穿刺后迅速復發(fā)；對本研究意義知情且同意，治療依從性良好。

排除標準：確診的失代償期肝硬化、肝癌；非頑固性腹水；酒精性、藥物性、自身免疫及其他肝炎病毒重疊感染等引起的代償期肝硬化；合并肝臟以外的其他器官功能障礙；伴隨甲亢、自身免疫性疾病、嚴重器質性疾病、凝血功能障礙、精神疾??；對卡維地洛過敏、普萘洛爾過敏。

二、治療方法

所有患者辦理住院后臥床休息，給予低鹽、高蛋白飲食，配合核苷酸、抗病毒、抗感染、護肝、退黃等對癥支持治療。在此基礎上，CAR組予以口服卡維地洛(國藥準字H20113020，辰欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格6.25 mg)，起始劑量12.5 mg，1次/d；PRO組口服普萘洛爾(國藥準字H32020902，江蘇華陽制藥有限公司，規(guī)格10 mg)，起始劑量10 mg，1次/d；兩組患者前3日進行藥物劑量滴定，治療期間均密切監(jiān)測血壓、心率，使心率不低于服藥前的25%或≥55次/min，血壓≥90/55 mmHg，根據(jù)血壓、心率監(jiān)測結果可適當藥物劑量，但需確?？ňS地洛最大劑量為12.5 mg，2次/d；普萘洛爾最大劑量為15 mg，3次/d。劑量穩(wěn)定后觀察患者不良反應情況，并做好記錄與針對性干預。治療4周后繼續(xù)隨訪4周觀察效果。

三、觀察指標

結合B超檢查結果評定腹水消退情況，擬定評估標準，將結果分為4極，即腹水消退：腹水消失且維持時間>4周；腹水部分緩解：腹水顯著減少(>50%)且維持時間>3周為；腹水穩(wěn)定：腹水有所減少(≤50%)；腹水進展：腹水未見減少或增加。

門靜脈血流動力學：超聲下觀察和檢測門靜脈內徑(DPV)、門靜脈血流速度(VPV)及門靜脈血流量(PVF)。

檢測HVPG：X線透視下，導絲輔助球囊導管進入肝右靜脈主干，碘海醇造影推注后連接自動測壓儀讀取肝靜脈自由壓(FHVP)；導絲引導下繼續(xù)進球囊導管至肝靜脈末端，擴張球囊完全阻斷肝靜脈后連接自動測壓儀讀取肝靜脈楔壓(WHVP)；最后得出HVPG(即HVPG=WHVP-FHVP)。

生存質量評估：采用WHO生存質量測定簡式量表(World Health Organization Quality of Life Assessment Instrument Brief Version，WHOQOL-BREF)評分中文版[5]評定，評估內容涉及生理、心理、社會關系、環(huán)境4大領域，得分越高提示對應領域生存質量越好。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、兩組腹水消退情況比較

治療后CAR組腹水消退效果明顯優(yōu)于PRO，腹水消退情況分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組腹水消退情況比較

注：Z=4.033，P=0.045

二、兩組治療前后門靜脈血流動力學指標比較

治療前兩組門靜脈血流動力學差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后DPV、VPV、PVF均明顯減小(P<0.05)，且CAR組DPV、VPV、PVF均小于PRO組(P<0.05)。見表2。

三、兩組治療前后HVPG比較

治療前兩組FHVP、WHVP、HVPG差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后FHVP未見明顯改變(P>0.05)，WHVP、HVPG均明顯降低(P<0.05)，且CAR組WHVP、HVPG顯著低于PRO組(P<0.05)。見表3。

四、兩組治療前后生存質量比較

治療后4周，CAR組環(huán)境、生理、心理和社會關系4個領域評分及WHOQOL-BRF總評分明顯高于PRO組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后門靜脈血流動力學指標比較(±s)

注：與治療前比較，△P<0.05

表3 兩組治療前后HVPG比較(mmHg，±s)

注：與治療前比較，△P<0.05

表4 兩組治療后4周WHOQOL-BREF評分比較(分，±s)

五、不良反應統(tǒng)計

CAR組治療期間不良反應率為20.00%(共7例，包括眩暈3例、頭痛2例、低血壓1例、乏力1例)；PRO組治療期間不良反應率為14.29%(共5例，包括眩暈2例、低血壓2例、氣促1例)；兩組不良反應率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.402，P>0.05)。

討 論

本研究顯示，治療結束后4周，CAR組腹水消退效果明顯優(yōu)于PRO，提示與普萘洛爾治療肝硬化伴頑固性腹水患者相比，卡維地洛治療更有助于促進腹水消退，與國內李晶[6]、李紅艷等[7]的觀點類似。Sinha等[8]研究了卡維地洛與肝硬化腹水患者生存期的關系，發(fā)現(xiàn)卡維地洛治療組長期存活率顯著高于非治療組，在調整性別、年齡、腹水嚴重程度、肝硬化病因、靜脈破裂出血史、血清白蛋白等變量后，二者的生存差異仍有意義，并證實即使患者伴有中度或重度腹水，卡維地洛的使用有助于控制死亡風險。這是由于卡維地洛是一種新型的第三代非選擇性β受體阻滯劑，能夠降低心輸出量與內臟血管舒張，減少進入門靜脈的血流量，并可通過選擇性阻滯α1受體降低肝內血管阻力，二者共同起到降低門靜脈壓力的作用，繼而促進腹水消退[9]。同時，Li等[10]指出，卡維地洛能同時拮抗α1和β受體，對普萘洛爾不敏感的患者也有一定的療效。普萘洛爾同為非選擇性β受體阻滯劑，一直被推薦用于肝硬化PH的治療，事實上，長期應用效果并不突出。有學者報道，僅30%～40%的PH患者使用普萘洛爾獲得臨床應答，且長期使用可減少肝內血流量，加重肝功能損害[11]。

本研究選擇門靜脈主干的DPV、VPV、PVF為檢測指標，進一步明確卡維地洛療前后患者門靜脈血流動力學的變化，顯示兩組治療后DPV、VPV、PVF均較治療前明顯減小，但CAR組DPV、VPV、PVF均小于PRO組，提示卡維地洛口服可收縮門靜脈主干內徑，控制血流速度，從而利于減少門靜脈血流灌注及降低門靜脈壓力。主要與卡維地洛能夠對α1受體發(fā)揮阻滯作用而不增加門靜脈血流灌注有關。同時，本研究兩組治療后FHVP未見明顯改變，WHVP、HVPG均明顯降低，且CAR組WHVP、HVPG顯著低于PRO組，提示非選擇性β受體阻滯劑降低HVPG與HVPG無關，主要表現(xiàn)在于降低WHVP，可能與非選擇性β受體阻滯劑減慢心率、降低心輸出量有關，而卡維地洛的這一作用更為突出。Reiberger等[12]考慮到卡維地洛減慢心率、降低心輸出量及動脈血壓的突出作用，認為其極有可能存在安全性問題，不推薦應用于有嚴重或頑固性腹水的患者。本研究中，CAR組不良反反應率略高，但與PRO組相比無統(tǒng)計學差異，認為卡維地洛不會導致不良反應增加。李會賢等[13]指出，臨床上對卡維地洛的使用進行嚴格監(jiān)控，如注意使收縮壓不得低于90 mmHg或心率不得低于50次/min，一般來講不會增加藥物不良反應。Njei等[14]也持類似觀點，并證實卡維地洛與其他非選擇性β受體阻滯劑相比可降低伴有頑固性腹水患者的住院率及死亡率，改善生存質量。本研究結果也表明卡維地洛治療可有效改善肝硬化伴頑固性腹水患者的生存質量，主要與卡維地洛有助于促進腹水消退、減少門靜脈血流灌注及降低HVPG有關，具體機制以及安全性仍有待進一步探究。