李英 秦靜 段彥龍 黃爽 趙倩 趙文 王莉 蘇雁 楊菁 金玲 王曉玲

(國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 1.藥學(xué)部；2.血液腫瘤中心；3.護(hù)理部，北京 100045)

兒童惡性腫瘤患兒因大劑量化療，化療后骨髓抑制使用廣譜抗菌藥，是發(fā)生真菌感染的高危人群[1]。其中，化療后出現(xiàn)口腔黏膜炎，不僅疼痛影響進(jìn)食，還常合并真菌感染[2]?？谇徽婢腥径酁闂l件致病性真菌，尤其以白念珠菌最為常見(jiàn)。同時(shí)，血液惡性腫瘤患者還應(yīng)警惕多種真菌合并的口腔感染[3]。如不能得到有效控制，則可能進(jìn)展為真菌血癥，進(jìn)而推遲化療，影響結(jié)局，因此須有效防治真菌感染。

兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥物，抗真菌譜廣，抗真菌治療有效。兩性霉素B可以靜脈給藥，也可以局部給藥。由于局部黏膜幾乎不吸收，可避免兩性霉素B的一些不良反應(yīng)[4]。本次研究使用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B溶液漱口，觀察治療或預(yù)防口腔黏膜炎的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月～2018年7月在我中心住院的惡性血液腫瘤患兒30例，男性18例，女性12例，年齡范圍1～14歲，中位年齡6歲4個(gè)月。急性淋巴白血病4例，非霍奇金淋巴瘤26例，28例為大劑量甲氨蝶呤(5g/m2)方案化療，余2例為VDLD方案?？谇火つぱ讎?yán)重程度：2級(jí)7例，3級(jí)21例，4級(jí)2例。用藥前可見(jiàn)口腔白斑，均為經(jīng)驗(yàn)性用藥。

1.2 方法

所有患兒化療前即給予口腔護(hù)理，即先清水后氯己定溶液漱口，發(fā)生口腔黏膜炎后給予金因肽、康復(fù)新液促進(jìn)黏膜修復(fù)，當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)展至口腔白斑，臨床懷疑鵝口瘡或真菌感染時(shí)，給予制霉菌素溶液漱口，漱口后觀察2日無(wú)明顯好轉(zhuǎn)者即換為兩性霉素B溶液漱口。漱口液配制方法：將注射用兩性霉素B(華北制藥，25 mg/支)25 mg溶于滅菌注射用水500 mL，5～6次/d漱口。

1.3 評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

記錄患兒使用兩性霉素B前后肝腎功能、血鉀水平，以及用藥后每日口腔白斑變化情況。由于缺乏公認(rèn)判斷標(biāo)準(zhǔn)，按既往臨床經(jīng)驗(yàn)，循以下療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。治愈：白斑完全消失；顯效：白斑縮小>50%，但未完全消失；進(jìn)步：白斑縮小但<50%；無(wú)效：癥狀體征無(wú)改善或加重。記錄并計(jì)算兩性霉素B漱口給藥的安全性和有效性。

2 結(jié) 果

1.1 有效性觀察

30例患兒使用兩性霉素B漱口，用藥時(shí)長(zhǎng)范圍1～30 d，中位時(shí)間9.5 d，總體有效率為93.3%，見(jiàn)表1。

表1兩性霉素B漱口治療口腔白斑的有效性

Tab.1The efficacy of amphotericin B mouthwash in the treatment of oral leukoplakia

評(píng)效表現(xiàn)n 占比(%)治愈口腔白斑消失2273.3顯效白斑縮小>50%,但未完全消失620.0進(jìn)步白斑縮小<50%00無(wú)效口腔黏膜炎無(wú)明顯變化26.7

2.2 安全性觀察

監(jiān)測(cè)用藥前后肝、腎功能發(fā)現(xiàn)，使用兩性霉素B漱口未加重肝、腎功能損害。22例用藥前后肝功能均為正常； 7例用藥前既已存在肝功能損害，用藥后肝功能未見(jiàn)進(jìn)一步損害，肝臟轉(zhuǎn)氨酶未繼續(xù)升高；1例患兒用藥前肝功能正常，用藥后谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高至2倍正常值。30例患兒用藥前后腎功能均為正常。血鉀監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，使用兩性霉素B漱口未導(dǎo)致血鉀的進(jìn)一步降低。給藥后，3例患兒血鉀水平低于3.5 mmol/L，但大于3 mmol/L，無(wú)不適臨床表現(xiàn)；無(wú)兩性霉素B漱口相關(guān)惡心、嘔吐事件。

2 討 論

關(guān)于兩性霉素B的局部應(yīng)用，國(guó)外有研究[5]評(píng)價(jià)兩性霉素B漱口液治療哮喘患者口腔內(nèi)白念珠菌感染的效果，對(duì)128例類固醇吸入治療1年以上的成人患者，使用清水對(duì)比1000倍、100倍和50倍稀釋兩性霉素 B溶液漱口，計(jì)算白念珠菌清除率。結(jié)果顯示，使用濃度高于100倍稀釋兩性霉素B溶液漱口，可有效防治臨床可探測(cè)的口腔念珠菌病，且患者耐受性好。

兩性霉素B霧化給藥用于兒童真菌性肺炎治療已有較多嘗試。姚敏[6]等觀察了28例真菌性肺炎患兒使用兩性霉素B霧化吸入治療，治療26～30 d，28例患兒中，23例咳嗽、氣促等癥狀消失，體溫正常，痰培養(yǎng)結(jié)果陰性，胸片顯示炎癥完全吸收；5例患兒咳嗽好轉(zhuǎn)，無(wú)氣促，體溫正常，胸片顯示肺部病灶有所吸收。兩性霉素B霧化吸入期間未發(fā)生進(jìn)行性肝、腎功能損害以及胃腸道反應(yīng)、皮疹等不良反應(yīng)。

本研究選取血液惡性腫瘤患兒，使用兩性霉素B溶液漱口治療化療后口腔黏膜白斑，總體有效率為93.3%，其中無(wú)效的2例患兒用藥時(shí)間較短，用藥僅1天即出院，院外難以隨訪。兩性霉素B分子量大，局部使用黏膜幾乎不吸收。實(shí)踐證明兩性霉素B溶液用于血液惡性腫瘤患兒化療后口腔黏膜白斑安全性良好，未見(jiàn)加重肝腎功能損害，未出現(xiàn)血鉀進(jìn)一步降低，無(wú)明顯相關(guān)不良事件。 大劑量甲氨蝶呤化療后常并發(fā)較嚴(yán)重口腔黏膜炎，懷疑合并真菌感染時(shí)，可及時(shí)聯(lián)合使用局部抗真菌藥物，如兩性霉素B溶液漱口，有助于加速恢復(fù)。