周承乾，李 敏

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

小兒肺炎支原體肺炎(MPP)在兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)中占有重要地位[1]。近年來，兒童難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)的報(bào)道有所增多[2]。RMPP患者除了嚴(yán)重肺部表現(xiàn)外，往往合并多系統(tǒng)并發(fā)癥[3]，單用大環(huán)類脂類效果不理想，在治療上非常棘手。我們分析總結(jié)了115例MPP患兒的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象2016年1月至2018年10月我院收治確診的MPP患兒共115例，男39例，女42例，年齡3～15歲。MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《2013兒童CAP管理指南》[4]：①具有發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀；②影像學(xué)提示肺炎；③單份血清肺炎支原體抗體(MP-IgM)滴度≥1∶160或MP-DNA檢測為陽性。其中經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正規(guī)治療7天或7天以上，臨床癥狀未見改善，仍有持續(xù)發(fā)熱，肺部影像學(xué)病變加重者，診斷為RMPP[3]。所有患兒父母均知情同意并取得醫(yī)院倫理委員會同意。其中普通肺炎支原體肺炎(GMPP)78例，男40例，女38例，年齡(5.70±2.10)歲；RMPP患兒37例，男17例，女20例，年齡(7.90±2.30)歲。兩組年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.92，P<0.001)，兩組間性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.286，P= 0.593)。

1.2 方法

1.2.1治療方法 所有MPP患兒均予以阿奇霉素口服或靜脈滴注治療，并常規(guī)給予止咳化痰藥物、口服退熱藥物及霧化吸入布地奈德混懸液等對癥治療，合并細(xì)菌感染者，加用抗生素聯(lián)合靜脈滴注。其中治療7天后，仍持續(xù)發(fā)熱，復(fù)查CRP、PCT、影像學(xué)檢查較前加重者，歸于RMPP組，并加用甲潑尼龍2 mg/(kg·d)靜脈滴注3～5天。

1.2.2主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) ①所有患兒入院當(dāng)天檢測血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、乳酸脫氫酶(LDH)，用流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞因子IL-6、IFN-γ、IL-10水平；入院3天后均予以復(fù)查CRP、PCT、LDH；7天后均復(fù)查CRP、PCT、LDH、IL-6、IFN-γ、IL-10。②病原學(xué)檢測：包括痰培養(yǎng)、血清MP-IgM、血清呼吸道病原檢測，部份患兒行血培養(yǎng)檢查。③部分行支氣管灌洗者留取其灌洗液行MP-DNA檢測。④合胸腔積液者行胸水MP-DNA檢測。

1.2.3臨床觀察指標(biāo) 觀察兩組患兒血清各指標(biāo)、總發(fā)熱時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間、肺部X射線病變改善情況及總住院時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS.21統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。定量資料符合正態(tài)分布者，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，行非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)檢測結(jié)果本組115例患兒血清MP-IgM陽性者96例，其中GMPP組MP-IgM陽性者64例(82%)，RMPP組32例(86%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.358，P= 0.55)。GMPP組混合感染12例(15.3%)，RMPP組混合感染15例(40.5%)，肺炎鏈球菌感染為其主要病原體，RMPP合并其他病原體感染比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.944，P<0.001)。RMPP組中部分患兒行組織液MP-DNA檢測：其中29例行肺泡灌洗液MP-DNA檢測陽性者29例，14例行胸水MP-DNA檢測陽性者12例。

2.2 兩組患兒入院不同時(shí)間CRP、PCT、LDH指標(biāo)結(jié)果比較在各觀察時(shí)點(diǎn)，RMPP組患兒血清中CRP、PCT及LDH水平均明顯高于GMPP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

表1 兩組患兒入院不同時(shí)間CRP、PCT、LDH水平比較

2.3 兩組細(xì)胞因子水平比較入院后各觀察時(shí)點(diǎn)，RMPP組患兒IL-6、IFN-γ明顯高于GMPP組。入院當(dāng)天，RMPP組IL-10低于GMPP組，入院7天后，其水平高于GMPP組。見表3。

表2 兩組患兒入院不同時(shí)間IL-6、IFN-γ、IL-10水平比較 (pg/ml)

2.4 影像學(xué)變化情況入院時(shí)GMPP組65例患兒X射線表現(xiàn)為單一肺葉的片狀影，累及范圍小于1/3肺葉。其余13例為雙側(cè)支氣管肺炎表現(xiàn)。RMPP組X射線結(jié)果：27例為累及范圍小于1/3肺葉的單側(cè)片狀影，5例表現(xiàn)為累及一個(gè)肺葉或一個(gè)肺段的實(shí)變影，5例表現(xiàn)為雙側(cè)肺野多發(fā)斑片影。治療7天后，RMPP組37例患兒影像學(xué)均提示炎癥范圍擴(kuò)大，胸部CT提示病變肺葉支氣管截?cái)?、肺葉不張、雙肺多發(fā)感染性病變，14例伴有胸腔中-大量積液。GMPP組治療7天后復(fù)查X射線提示肺部炎癥病變范圍均較入院時(shí)減少。

2.5 支氣管鏡檢查結(jié)果29例RMPP組患兒行支氣管鏡檢查，提示病變肺葉支氣管腔不同程度狹窄、充血水腫、支氣管開口痰栓堵塞、通氣不良等炎癥改變。

2.6 臨床改善情況RMPP組患兒發(fā)熱時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間及住院時(shí)間均長于GMPP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。RMPP組中29例患兒行纖維支氣管鏡灌洗，復(fù)查影像學(xué)大多在半月至3月基本正常；未行支氣管鏡灌洗的患兒，復(fù)查影像學(xué)提示肺部實(shí)變完全吸收均在6個(gè)月左右。

表4 兩組患兒臨床改善情況比較 (d)

3 討論

目前認(rèn)為RMPP的發(fā)生機(jī)制與機(jī)體對MP感染免疫炎癥反應(yīng)過強(qiáng)、MP對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥、易合并其他病原體感染、支氣管黏液高分泌等有關(guān)[3]。本次研究結(jié)果顯示RMPP組患兒的熱程更長、臨床癥狀進(jìn)展更快、肺部影像學(xué)表現(xiàn)更重，住院時(shí)間更長。因此，臨床上對RMPP的早期診治非常關(guān)鍵。

CRP、PCT作為臨床上常用非特異性炎癥指標(biāo)，當(dāng)出現(xiàn)感染、組織損傷等情況下，其水平會升高。我們對患兒CRP、PCT連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，RMPP組患兒在病程早期CRP、PCT水平顯著高于GMPP組，隨著疾病進(jìn)展，CRP、PCT水平仍居高不下。其原因可能與MP感染對纖毛防御系統(tǒng)的破壞而繼發(fā)其他病原體感染、炎癥因子不斷釋放等因素有關(guān)，因此，臨床上通過對CRP、PCT的連續(xù)監(jiān)測，有助于RMPP的早期診斷，為及時(shí)加強(qiáng)抗生素治療提供了依據(jù)。

有研究報(bào)道細(xì)胞因子IL-18在RMPP急性期明顯升高，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子大量釋放，是RMPP的重要預(yù)測指標(biāo)[5]。LDH廣泛存在于各細(xì)胞組織中，當(dāng)組織損傷時(shí)，被釋放入血。而LDH與IL-18之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，LDH可用于評估IL-18水平[6，7]。既往有研究提出，當(dāng)患兒血清中LDH≥417 U/L時(shí)[8]，臨床應(yīng)高度警惕RMPP。本次研究發(fā)現(xiàn)，RMPP組患兒在疾病早期LDH水平明顯高于GMPP組，隨著疾病進(jìn)展，RMPP組LDH水平呈進(jìn)行性升高趨勢，與RMPP的臨床進(jìn)展相一致，且與既往相關(guān)研究一致[7，8]。建議在臨床工作中，若在疾病早期有LDH的異常升高，應(yīng)警惕可能為重癥或難治患兒，應(yīng)對LDH水平進(jìn)行動態(tài)觀察，及時(shí)予以相應(yīng)治療。

本研究發(fā)現(xiàn)RMPP組患兒年齡較大，可能與年長兒對MP感染過強(qiáng)免疫應(yīng)答有關(guān)。宿主的免疫反應(yīng)是一把“雙刃劍”：一方面，適宜的免疫應(yīng)答有助于誘導(dǎo)肺組織中巨噬細(xì)胞活化清除MP；另一方面，對MP感染過度的炎癥反應(yīng)使免疫紊亂、免疫損傷，導(dǎo)致患兒臨床癥狀及肺損害更重，引起病情的進(jìn)展[9，10]。RMPP組患兒血清中促炎因子IL-6、IFN-γ顯著高于GMPP組，而炎癥抑制因子IL-10低于GMPP組，隨著RMPP組患兒病情的進(jìn)展，IL-6、IFN-γ、IL-10也不斷升高，與其對MP感染過強(qiáng)免疫反應(yīng)有關(guān)[8，11]。糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫反應(yīng)的作用，與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合治療RMPP可取得理想的臨床效果，未報(bào)道不良反應(yīng)[12，13]。本研究中37例RMPP患兒予以甲潑尼龍2 mg/kg.d，30例在3 d后、7例在5 d后體溫降至正常，臨床癥狀改善。提示臨床醫(yī)生在MPP的臨床診治過程中，有疑似RMPP時(shí)，及時(shí)加用激素治療，可有效阻斷免疫進(jìn)程，減輕肺部損傷。

MP感染可破壞氣道纖毛防御系統(tǒng)，使氣道清除功能下降，導(dǎo)致不同程度的管腔堵塞、粘液栓形成[14]。纖維支氣管鏡灌洗可及時(shí)清除氣道分泌物，緩解氣道阻塞，減輕肺不張、閉塞性支氣管炎等的損害程度，減少后遺癥的發(fā)生[15]。本研究中RMPP組患兒有29例及時(shí)行纖維支氣管鏡灌洗，其臨床癥狀緩解速度、肺部炎癥病變恢復(fù)情況比未灌洗組更理想。因此，早期纖維支氣管鏡的介入，有助于RMPP的病情的恢復(fù)，對減少后遺癥的發(fā)生有重大意義[16]。

綜上，通過本次臨床資料分析：年長兒更容易發(fā)生RMPP，臨床癥狀及肺部影像學(xué)表現(xiàn)更嚴(yán)重。對CRP、PCT、LDH、IL-6、IFN-γ、IL-10水平連續(xù)監(jiān)測有助于臨床醫(yī)師早期識別RMPP，及時(shí)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素抗炎、纖維支氣管鏡介入，可更快地促進(jìn)臨床癥狀恢復(fù)、阻斷病情進(jìn)一步進(jìn)展。