楊曉燕，羅安果，高雪花

(1.成都市第七人民醫(yī)院特檢科，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心臟超聲及心功能科，四川 成都 610072)

在2型糖尿病患者中，非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生率高達(dá)70%～75%[1]。2型糖尿病患者更容易發(fā)展成為嚴(yán)重類型的NAFLD，如NAFLD以及嚴(yán)重的肝硬化[1]。世界范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查亦顯示，2型糖尿病患者發(fā)生肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的風(fēng)險可增加2到4倍[2]。心血管疾病是2型糖尿病患者最常見的致死原因。當(dāng)2型糖尿病患者并發(fā)NAFLD時，不僅患者發(fā)生肝臟相關(guān)的致死性疾病的風(fēng)險增加，其發(fā)生心血管相關(guān)疾病的風(fēng)險亦增加[3]。新近研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病人群中，NAFLD的發(fā)生與左心室舒張功能不良相關(guān)，同時也增加患者發(fā)生心房顫動等心律失常的風(fēng)險[4]。不合并高血壓及缺血性心肌病的2型糖尿病患者亦多出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)及功能異常，而2型糖尿病患者中NAFLD的發(fā)病率極高，且NAFLD的發(fā)生可能與心臟功能的改變相關(guān)[5]。NAFLD是否會影響2型糖尿病患者的心臟功能以及如何影響，尚不明確。本研究擬通過研究2型糖尿病合并NAFLD患者的心功能改變特點(diǎn)以回答上述。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2018年3月收治于成都市第七人民醫(yī)院及四川省人民醫(yī)院的2型糖尿病患者253例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，臨床診斷2型糖尿病患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖≥7.0 mmol/L 或餐后2小時血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%。排除合并缺血性心肌病、慢性心力衰竭、瓣膜性心臟疾病、心房顫動、終末期腎臟疾病、排除病毒性肝臟疾病、排除過量飲酒者。根據(jù)肝臟B超檢查是否合并NAFLD分為研究組178例，對照組75例。研究分別經(jīng)成都市第七人民醫(yī)院及四川省人民醫(yī)院倫理委員會分別討論通過，所有納入本研究的患者均簽署知情同意書

1.2 方法

1.2.1基礎(chǔ)資料及血清學(xué)檢查 采集所有最終納入研究者的基礎(chǔ)資料，包括性別、年齡、身高、體重、既往史、飲酒史、吸煙史、家族史，患者至少安靜休息5分鐘后，由有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科護(hù)士用自動血壓計(jì)測量血壓。采集所有最終納入研究者的清晨空腹外周靜脈血，以己糖激酶法檢測血糖、以比色法測定糖化血紅蛋白、血脂(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)以及反應(yīng)肝功能的各項(xiàng)血液指標(biāo)(包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)。

1.2.2心臟超聲組織多普勒檢查 分別由兩名有經(jīng)驗(yàn)的心臟超聲?？漆t(yī)生在不了解患者基礎(chǔ)信息及肝臟超聲檢測結(jié)果的情況下，應(yīng)用心臟超聲及組織多普勒檢測儀器(vivid7，GE)對所有納入研究者進(jìn)行心臟超聲組織多普勒檢查，每項(xiàng)檢測指標(biāo)分別測量三次取均值。通過采集心尖四腔心及二腔心切面測量并計(jì)算左心室直徑、左心室室壁厚度及重量、左室舒張晚期容積(EDV)及收縮晚期容積(ESV)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF值)以及左房容積指數(shù)；應(yīng)用組織多普勒技術(shù)測量舒張?jiān)缙谧畲蠓逅?E′)、收縮晚期最大峰速(A′)、E峰減速時間(Dte)及左室等容舒張期時間(IVRT)。通過室間隔及二尖瓣環(huán)側(cè)壁的彩色多普勒超聲測量舒張?jiān)缙诮M織血流速度(e′)、舒張晚期組織血流速度(a′)及收縮晚期組織血流速度(s′)。等容舒張時間常數(shù)(tau)根據(jù)公式tau=(14.7-100×e′)/0.15計(jì)算。舒張末期收縮壓(EDP)根據(jù)公式EDP= 11.96+0.596×(E/e′的比值)計(jì)算。所有超聲心動圖檢測結(jié)果均根據(jù)美國心臟超聲協(xié)會(ASE)制定的標(biāo)準(zhǔn)將其舒張功能不全的程度進(jìn)行分級[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件系統(tǒng)。分類變量采用率或百分?jǐn)?shù)表示，兩組或三組分類變量比較選用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)性變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)。趨勢檢驗(yàn)選用線性趨勢檢驗(yàn)，即Mantel-Haenszel卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有入組患者中左室舒張功能發(fā)生情況所有納入研究者中，根據(jù)ASE所制定的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生輕度舒張功能不良者66例(26.1%)，發(fā)生中度左室舒張功能不良者87例(30.1%)，無左室舒張功能不良者100例(30.5%)，未檢出重度左室舒張功能不良者，未檢出門靜脈高壓及肝硬化者。

2.2 兩組資料及血液指標(biāo)比較研究組中女性比例更高，體重指數(shù)相對更高，確診2型糖尿病的年限更長，糖化血紅蛋白值及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶更高，并發(fā)慢性腎臟疾病的風(fēng)險更大[eGFR<60 ml(min·1.73 m2)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組一般資料及血液指標(biāo)比較

2.3 兩組心臟超聲組織多普勒檢查指標(biāo)對比與對照組比較，試驗(yàn)組具有較低的e’峰速以及左室射血分?jǐn)?shù)；而左房容積指數(shù)、E/e’比值、等容舒張常數(shù)(Tau值)、左室舒張末期收縮壓(LV-EDP值)及左室舒張末期壓力容積比(EDP/EDV比值)均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組間心臟超聲組織多普勒檢查指標(biāo)比較

2.4 不同分級的左室舒張功能不良患者中NAFLD的檢出率比較無左室舒張功能不良患者中檢出NAFLD患者47例(47%)；輕度左室舒張功能不良患者中檢出NAFLD患者55例(80.9%)；中度左室舒張功能不良患者中檢出NAFLD患者72例(84.7%)。三組患者中NAFLD檢出率隨舒張功能不良的分級程度增加而升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.77，P<0.01)。

3 討論

在既往大量的對照研究中，超聲心動圖檢查均提示不合并2型糖尿病的NAFLD患者(包括成年人和兒童)較無NAFLD的對照組都表現(xiàn)出比較明顯的早期左室舒張功能不全的特征[7]。Pacifico等[8]針對108名超重及肥胖兒童的研究指出，NAFLD的組織學(xué)病變程度與早期的左室舒張功能不全的部分指標(biāo)呈正相關(guān)，同時通過多元回歸分析證明了NAFLD是與E/e’比值的增加密切相關(guān)的唯一變量，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們在2型糖尿病患者這樣一個特定的人群中進(jìn)行了NAFLD組及非NAFLD組的對照研究，亦發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的研究組出現(xiàn)了反應(yīng)左室舒張功能不全的特征性改變，同時發(fā)現(xiàn)NAFLD在發(fā)生左室舒張功能不全程度更重的人群中檢出率更高，亦提示NAFLD可能還影響左室舒張功能不全的程度。

那么NAFLD究竟是作為一種可能引起異常的脂肪沉積的因素與其它心臟代謝性疾病的危險因素并存于機(jī)體，增加其罹患心血管疾病的風(fēng)險[9]；還是作為一種影響心臟結(jié)構(gòu)及功能變化的獨(dú)立危險因素存在，目前的研究更傾向于后者。

越來越多的證據(jù)顯示，NAFLD可能是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能異常的發(fā)病機(jī)理之一，而不單是這種心臟病理改變的簡單伴隨癥狀[10]。NAFLD引起心臟功能異常的根本機(jī)制可能源于NAFLD所致的內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的大量增殖及炎癥變化，即所謂的脂中毒學(xué)說。諸如脂肪因子、游離脂肪酸、激素等因子大量釋放時，可引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能的異常[11]。在這個復(fù)雜的過程中，肝臟不僅是多器官功能異常所影響到的靶器官之一，還能作為疾病發(fā)展的病理調(diào)節(jié)機(jī)制加重心臟及血管的損傷[12]。事實(shí)上，NAFLD誘發(fā)的胰島素抵抗及細(xì)胞因子釋放在左室舒張功能不全及其它結(jié)構(gòu)性心臟疾病的發(fā)展進(jìn)程中扮演了十分重要的角色。另一些研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD可能通過引起患者心臟基質(zhì)代謝異常，最終導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能的異常[13]。亦有證據(jù)表明，肥胖相關(guān)的心肌以及心外膜脂肪堆積可能引起心臟局部病變，最終亦可引起導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能的變化[14]。心肌細(xì)胞學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，心臟收縮功能正常的男性2型糖尿病患者心肌脂肪變性發(fā)生率更高，而心肌細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的含量與左室舒張功能不全的發(fā)生密切相關(guān)[6]。然而，Graner等在新近的研究中指出，僅肝內(nèi)的甘油三酯含量及內(nèi)臟脂肪組織可作為左室舒張功能不全的獨(dú)立預(yù)測因素，而心臟脂肪含量、心外膜及心內(nèi)膜脂肪與左室舒張功能不全的發(fā)生并無關(guān)系[15]。該研究進(jìn)一步佐證了前文所述的脂中毒學(xué)說。

本研究雖初步發(fā)現(xiàn)了在2型糖尿病這樣一個特定的人群中，NAFLD可能與左室舒張功能不全的發(fā)生密切相關(guān)，為此類病人的遠(yuǎn)期綜合防治提供了新思路。然而NAFLD引起心臟結(jié)構(gòu)及功能改變的具體機(jī)制尚且存爭議，需要臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2型糖尿病合并NAFLD患者存在心臟舒張功能降低，且在2型糖尿病患者中，隨著左室舒張功能的降低，合并NAFLD的發(fā)生概率亦增加。對2型糖尿病合并NAFLD患者的遠(yuǎn)期綜合防治需兼顧對其心功能的保護(hù)及改善。