王茜　夏宇祥

【摘 要】截短側(cè)耳素類藥物作為一類經(jīng)典抗生素，研究人員不斷對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以期獲得更好的抗菌活性和更低的耐藥性。截短側(cè)耳素的C14位側(cè)鏈?zhǔn)怯行У母脑煳稽c(diǎn)。本文針對(duì)近年來(lái)對(duì)于C14位側(cè)鏈的專利申請(qǐng)進(jìn)行介紹，并給出了相關(guān)領(lǐng)域的專利申請(qǐng)建議。

【關(guān)鍵詞】截短側(cè)耳素;結(jié)構(gòu)改造;專利

中圖分類號(hào)： S853.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A文章編號(hào)： 2095-2457（2019）20-0027-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.20.011

截短側(cè)耳素是（pleuromutilin）由高等真菌擔(dān)子菌綱側(cè)耳屬Pleurotus mutilis和Pleurotus Passeckerianus菌種經(jīng)深層培養(yǎng)產(chǎn)生的一種雙萜烯類化合物，研究證明，截短側(cè)耳素及其衍生物對(duì)許多革蘭陽(yáng)性菌、部分革蘭陰性菌（如感冒嗜血桿菌）和支原體都具有獨(dú)特的療效[1]。為了提高截短側(cè)耳素類抗生素的療效，減少耐藥性，人們不斷嘗試對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造。在對(duì)截短側(cè)耳素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的過(guò)程中研究人員發(fā)現(xiàn)，截短側(cè)耳素的C14位側(cè)鏈?zhǔn)腔瘜W(xué)修飾的主要位點(diǎn)，其酯基結(jié)構(gòu)通常為活性必需基團(tuán)，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)C14位側(cè)鏈的改造通常都是在保留酯基的情況下進(jìn)行，通過(guò)改造能夠極大的影響該類化合物的生物活性。本文梳理了國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)于C14位側(cè)鏈改造專利申請(qǐng)，希望為本領(lǐng)域研究人員進(jìn)一步對(duì)截短側(cè)耳素改造提供一定的借鑒。

1 以硫醚基為側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類衍生物

已上市的截短側(cè)耳素衍生物泰妙菌素、沃尼妙林和瑞他莫林都含有硫醚鍵側(cè)鏈，硫醚鍵取代被證明對(duì)于活性有著較好的影響，因此國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人對(duì)于硫醚鍵的研究也相當(dāng)熱衷。北京艾百諾科技有限公司采用環(huán)丁二酮結(jié)構(gòu)對(duì)硫醚側(cè)鏈進(jìn)行修飾，同時(shí)將硫醚的S擴(kuò)展至O或N[2-3]，這種本領(lǐng)域常用的結(jié)構(gòu)修飾方法在截短側(cè)耳素類藥物中同樣起效，所得新結(jié)構(gòu)藥物具有良好的抗菌活性。南通大學(xué)則采用噻唑環(huán)作為硫醚的修飾基團(tuán)[4]，噻唑環(huán)作為富電子基團(tuán)為化合物活性帶來(lái)了滿意的改善。山東亨利醫(yī)藥在多篇專利中，將硫醚的S進(jìn)一步擴(kuò)展至-O-、-SO-、-SO2-、-COO-、-N-、CON、-NHCONH-或者鍵等更大的范圍，硫醚的修飾基團(tuán)也涵蓋了飽和四元環(huán)、飽和六元環(huán)、甚至并環(huán)、螺環(huán)等更多的取代基[5-6]，從其工作中我們可以看到，在對(duì)硫醚修飾后，不管是供電子還是吸電子基團(tuán)，都能使此類藥物保持良好的活性。人們?cè)诿鎸?duì)截短側(cè)耳素類藥物耐藥性問(wèn)題時(shí)，可嘗試不同的修飾基團(tuán)，以篩選出更有效的藥物。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所則提出在硫醚側(cè)鏈以芳基封端能夠使化合物具備良好的抗菌活性[7]。NABRIVA? THERAPEUTICS公司對(duì)于硫醚類取代基進(jìn)行了較多研究，在多篇專利中 [8-10]，提及了多種硫醚側(cè)鏈，其中包括氨基烷基修飾的苯基、氨基烷基修飾的環(huán)己烷基、氨基烷基修飾的環(huán)戊烷基、氨基烷基修飾的環(huán)戊烷并環(huán)丁烷基、哌啶等，形成了有效的專利簇。硫醚側(cè)鏈的專利在C14位改造的專利中所占的比重最大，申請(qǐng)人也以大型制藥企業(yè)為主，本領(lǐng)域中硫醚側(cè)鏈屬于研究熱點(diǎn)，大部分改造的化合物都具備良好的抗菌活性，改造的基團(tuán)涉及飽和、不飽和、環(huán)狀、鏈狀等各種基團(tuán)，認(rèn)為其在藥物設(shè)計(jì)上具備較大的靈活性。

2 以氨基甲酸酯為側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類衍生物

以氨基甲酸酯為側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類化合物是由SMITHKLINE BEECHAM公司提出的，采用各種不同的基團(tuán)對(duì)甲酸酯側(cè)鏈進(jìn)行了修飾，C14位氨基甲酸酯的引入，在機(jī)體內(nèi)提高了該類化合物的穩(wěn)定性[11]。在此基礎(chǔ)上，該公司進(jìn)一步提出，以五元或六元雜芳基作為甲酸酯側(cè)鏈的修飾基團(tuán)[12]。除了上述國(guó)內(nèi)外公司，國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)中科院上海藥物研究所也在此方面作出了大量嘗試，其提出了以具備異吲哚酮骨架的氨基甲酸酯側(cè)鏈，這種側(cè)鏈能夠更好地與細(xì)菌的50S核糖體亞基結(jié)合，對(duì)耐藥菌具備較好的抑菌活性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該類側(cè)鏈能夠極大地提高化合物的水溶性，因此也可以有助于成藥，具備良好的開發(fā)前景[13]。

3 以含氮雜環(huán)為側(cè)鏈的截短側(cè)耳素類衍生物

SMITHKLINE BEECHAM公司在合成氨基甲酰基的基礎(chǔ)上，在保留14位酯基的基礎(chǔ)上引入含氮的單或雙雜環(huán)，包括吡啶、嘧啶、吡喃、喹啉等雜環(huán)，同時(shí)在雜環(huán)內(nèi)引入羰基，合成了一系列具備抗菌活性的新側(cè)鏈化合物[14]。該公司還進(jìn)一步設(shè)計(jì)了含氮螺環(huán)的側(cè)鏈，并且同一個(gè)環(huán)中的N原子個(gè)數(shù)也擴(kuò)展至兩個(gè)，證明經(jīng)過(guò)修飾的含氮雜環(huán)側(cè)鏈也能具備同樣的抗菌活性[15]。該公司在截短側(cè)耳素類藥物側(cè)鍵改進(jìn)的研究中摸索出了自己的體系，通過(guò)含氮雜環(huán)的引入，得到獨(dú)特的抗菌結(jié)構(gòu)。

目前對(duì)于截短側(cè)耳素類化合物的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改進(jìn)還是集中在C14位側(cè)鏈上，是在研發(fā)成熟、方向明確的硫醚側(cè)鏈的基礎(chǔ)上繼續(xù)研究，還是在新興的具有很多空白的氨基甲酸酯或雜環(huán)側(cè)鏈的基礎(chǔ)上繼續(xù)研究，需要申請(qǐng)人根據(jù)經(jīng)濟(jì)實(shí)力、研發(fā)實(shí)力等各方面的因素綜合考慮。從現(xiàn)有專利的分析結(jié)果可以看出，原研發(fā)公司積累了大量的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，大部分研發(fā)成果集中在小部分研發(fā)公司手中，已經(jīng)形成了范圍較廣的專利族群，新興的研發(fā)公司可以從中找到應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注的改造位點(diǎn)和改造基團(tuán)，但如果只是一味模仿前人的研究成果，較難獲得具備新穎性或創(chuàng)造性的有效專利，如果轉(zhuǎn)向研究新興的氨基甲酸酯或雜環(huán)側(cè)鏈，也許可以開創(chuàng)出新的領(lǐng)域。另一方面，申請(qǐng)制備方法、晶型、組合物等方面的專利，以形成外圍專利防線也不失為一種防守策略，不僅可以有效阻止原研公司的肆意擴(kuò)張，也可以為其后可能的市場(chǎng)爭(zhēng)取足夠的研究時(shí)間，在專利申請(qǐng)中搶占先機(jī)，才有助于在接下來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)上風(fēng)。

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