陳偉 張賽男 朱迪 王明倉

臨床普遍應(yīng)用的阿片類藥物均會導(dǎo)致痛覺過敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）現(xiàn)象的發(fā)生。OIH的產(chǎn)生和阿片類藥物的藥代動力學(xué)特點密切相關(guān)，瑞芬太尼起效快、代謝快、鎮(zhèn)痛作用消退快，故而其產(chǎn)生的疼痛過敏也快而強烈[1]。研究發(fā)現(xiàn)多種藥物，如氯胺酮、可樂定、右美托咪定等能夠減輕OIH[2-4]，但是藥物干預(yù)往往存在一定的不良反應(yīng)。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼緩慢停藥可能同樣能夠減輕OIH[5]。因此，本研究以子宮切除手術(shù)患者為觀察對象，擬探討緩慢停藥對瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2017年3月至2018年5月我院行擇期子宮切除手術(shù)患者120例，年齡20～55歲，ASA分級I或Ⅱ級，無酗酒、藥物濫用史和精神疾病、嚴(yán)重呼吸循環(huán)病史，未應(yīng)用阿片類或其它鎮(zhèn)痛藥、無慢性疼痛病史。采用隨機數(shù)字表法分為小劑量瑞芬太尼組（S組）、大劑量瑞芬太尼組（H組）、大劑量瑞芬太尼緩慢停藥組（W組），每組各40例。3組患者年齡、身高、體重、手術(shù)時間和拔管時間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 患者術(shù)前禁食8 h、禁飲6 h。監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖和脈搏氧飽和度（SpO2）。麻醉誘導(dǎo)：咪達唑侖0.05mg/kg、丙泊酚 2mg/kg、瑞芬太尼 1μg/kg、羅庫溴銨0.6mg/kg，氣管插管后行機械通氣，設(shè)置潮氣量8ml/kg，呼吸頻率12次/min，維持呼氣末二氧化碳分壓于35～45mmHg。麻醉維持：S組和H組分別以0.05、0.3μg/（kg·min）速率持續(xù)輸注瑞芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)股份有限公司），W組術(shù)中以0.3μg/（kg·min）速率持續(xù)輸注瑞芬太尼，預(yù)計手術(shù)結(jié)束前30min調(diào)整為0.2μg/（kg·min），15 min后調(diào)整為0.05μg/（kg·min），3組患者均于縫皮結(jié)束停藥[5]。3組患者均采用七氟烷維持麻醉，并間斷追加羅庫溴銨維持肌松。麻醉深度調(diào)節(jié)：當(dāng)心率升高幅度大于基礎(chǔ)值15%、平均動脈壓（mean arterial blood pressure，MAP）升高幅度大于基礎(chǔ)值20%時，以0.5%的梯度遞增七氟烷濃度；當(dāng)MAP＜60 mmHg，則以0.5%的梯度遞減七氟烷濃度，必要時靜脈注射阿托品或麻黃堿。手術(shù)縫皮結(jié)束時停用瑞芬太尼和七氟烷，并靜脈注射芬太尼1μg/kg。術(shù)后送往麻醉恢復(fù)室進行觀察，患者呼之睜眼或有指令性運動、自主呼吸＞12次/min和SpO2＞95%時拔除氣管導(dǎo)管。

1.3 觀察指標(biāo) 于術(shù)后30 min、6 h和24 h時采用數(shù)字評分法（numerical rating scale，NRS）評估疼痛程度（無痛為0分，無法忍受的劇烈疼痛為10分），30 min時點于麻醉恢復(fù)室內(nèi)同一位麻醉護士完成，6 h和24 h時點于病房同一位麻醉醫(yī)生完成。術(shù)后鎮(zhèn)痛的輔助措施采用靜脈注射嗎啡3 mg，必要時重復(fù)給藥直至患者疼痛評分低于4分。記錄術(shù)后30 min、6 h和24 h內(nèi)嗎啡使用情況。同時記錄手術(shù)時間（開始劃皮至縫皮結(jié)束的時間）和拔管時間（手術(shù)結(jié)束至氣管導(dǎo)管拔除的時間）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

與S組比較，H組患者術(shù)后30 min和6 h的NRS評分顯著增加（P=0.012、0.014）。與 H 組比較，W 組患者術(shù)后 30 min 和 6 h 的 NRS 評分顯著降低（P=0.015、0.001）。3組患者術(shù)后24 h的NRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.723）。與 S 組比較，H 組患者術(shù)后 30 min、6 h 和 24 h的嗎啡累積消耗量顯著增加（P=0.012、0.004、0.001）。與H組比較，W組患者術(shù)后30 min、6 h和24 h的嗎啡累積消耗量顯著降低（P=0.017、0.013、0.001）。

表2 3組患者術(shù)后不同時點疼痛和鎮(zhèn)痛藥消耗量比較

3 討論

瑞芬太尼持續(xù)輸注誘發(fā)痛覺過敏的現(xiàn)象越來越受到重視。研究表明，痛覺過敏與阿片類藥物的作用時間相關(guān)，阿片類藥物的作用時間越短，痛覺過敏出現(xiàn)越快越明顯。瑞芬太尼為超短效阿片類藥物，較其它同類藥物更易誘發(fā)痛覺過敏[1,6]。Guignard等[6]以開腹手術(shù)患者為研究對象，經(jīng)0.1和0.3 μg/（kg·min）速度持續(xù)輸注瑞芬太尼后均可出現(xiàn)痛覺過敏，且大劑量瑞芬太尼組術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物消耗量較小劑量瑞芬太尼組增加85%，疼痛程度增加50%。本研究顯示，與小劑量瑞芬太尼組相比，大劑量瑞芬太尼組患者術(shù)后NRS評分升高，提示痛覺過敏的形成。

研究表明，氯胺酮、可樂定、NSAID類、右美托咪定等藥物可預(yù)防或減輕瑞芬太尼引起的痛覺過敏現(xiàn)象[2-4,7]。然而，藥物干預(yù)不可避免的存在不必要的不良反應(yīng)。Comelon等[5]研究結(jié)果顯示，緩慢、分階段的停止輸注瑞芬太尼能夠預(yù)防瑞芬太尼引起的熱痛覺過敏現(xiàn)象。但該研究樣本量小，未涉及臨床手術(shù)患者，且未評估患者的主觀疼痛。本研究中，筆者參照Comelon的停藥方案，以行子宮切除術(shù)患者為觀察對象，發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼緩慢停藥能夠降低術(shù)后30min和6h時的主觀疼痛評分，并且顯著減少了術(shù)后30min、6h和24h時的補救性鎮(zhèn)痛藥消耗量，這些結(jié)果提示了緩慢停藥能夠減輕瑞芬太尼輸注所引起的痛覺過敏。3組患者術(shù)后24h時的NRS評分無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與本研究僅測定了靜態(tài)的NRS評分有關(guān)，并且24h時足量術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用也可能掩蓋了瑞芬太尼輸注所引起的術(shù)后急性疼痛。

對于緩慢停藥減輕瑞芬太尼所致痛覺過敏的具體機制，目前尚不清楚。根據(jù)體外實驗的結(jié)果推測可能與瑞芬太尼激活μ阿片受體而又突然停藥時，瑞芬太尼因為其超短效的特性而迅速從μ受體上分離，從而使得大量的μ受體暴露于細胞膜上進而形成了痛覺過敏[8]。緩慢停藥能夠避免μ受體的短時間集中暴露，故而能夠減輕痛覺過敏現(xiàn)象。

綜上所述，緩慢停藥能夠減輕大劑量瑞芬太尼輸注所誘發(fā)的痛覺過敏。