李廷 趙麗萍 胡佳楠 虞偉妃 周玨伊 藍燕麗 符丹麗

肺癌是目前全世界發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一[1]。非小細胞肺癌是肺癌最常見的類型，其中肺腺鱗癌發(fā)生率較低，大約占所有肺癌的1%～4%[2-3]。已有研究表明腺鱗癌是一個侵襲性非常強的肺部腫瘤亞型，但是肺腺鱗癌預后方面受到的關注較少，且多數集中在早期可手術患者或局部晚期患者[4-7]，而對于晚期患者預后關注更少。腦轉移是肺癌病死率和發(fā)病率的主要原因之一。對于腦轉移患者，腦轉移部位及其數量、有無癥狀都可能和生存期相關，有中樞神經系統(tǒng)癥狀的患者預后更差。肺腺鱗癌患者的腦轉移發(fā)生情況可能高于純腺癌和鱗癌患者[8]。目前對于肺腺鱗癌伴腦轉移患者的相關數據尚缺乏，因此筆者回顧了我院肺腺鱗癌患者的臨床資料，并分析其預后及影響預后的相關因素。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2008年8月至2014年12月在我院就診治療的36例肺腺鱗癌伴腦轉移患者，其中男25例（69.4%），女 11例（30.6%），年齡 35～74歲，中位年齡 62歲。所有患者均在組織學上確診為原發(fā)性肺腺鱗癌，并且在本研究期間通過腦部MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉移。

1.2 方法 統(tǒng)計臨床因素包括年齡、性別、腫瘤分化、肺腺鱗癌確診時的臨床分期、腦轉移發(fā)生的時間、腦轉移的位置、腦轉移的數量、全身治療和腦轉移的治療信息，包括化療、靶向治療、放療和手術。

所有患者均進行生存隨訪。統(tǒng)計患者出現(xiàn)腦轉移時治療周期的無進展生存期（PFS），總生存期（OS）通過門診或電話隨訪獲得，末次隨訪時間為2019年1月20日。OS分別統(tǒng)計患者自首次診斷為肺腺鱗癌起至患者死亡或末次隨訪時間（OS1）和患者首次發(fā)現(xiàn)腦轉移至死亡或末次隨訪時間（OS2）。PFS定義為患者明確腦轉移時間首次接受治療開始至第一次明確疾病進展的時間。腦轉移時間（TTB）是指將從診斷腺鱗癌到根據增強MRI檢查確定腦轉移之間的時間。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用 SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。使用Kaplan-Meier方法和對數秩檢驗分析OS數據并選擇P＜0.05的不同水平因子，然后進行Cox比例風險模型以進一步分析與OS相關的獨立預后因子。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 36例患者的一般資料 詳見表1。

2.2 治療分析 36例肺腺鱗癌患者中，14例（38.9%）患者接受肺部手術，11例患者接受術后輔助化療。接受一線化療有28例患者，其中11例患者接受吉西他濱聯(lián)合鉑類（吉西他濱1.25g/m2，順鉑 75mg/m2或者卡鉑 AUC5），3例患者接受培美曲塞聯(lián)合鉑類（培美曲塞0.5g/m2，順鉑75mg/m2或者卡鉑AUC5），10例患者接受紫杉醇聯(lián)合鉑類（紫杉醇 175mg/m2，順鉑 75mg/m2或者卡鉑AUC5），4例患者接受上述含鉑雙藥方案聯(lián)合貝伐珠單抗（7.5mg/kg），以上方案均為每3周重復。此外，有5例EGFR基因突變患者接受靶向治療，其中3例部分緩解，2例穩(wěn)定。對于出現(xiàn)腦轉移時的治療手段包括立體定向放射治療（6例）、全腦放療（30例）、手術（1例），其中1例患者先接受立體定向治療后接受全腦放療。

2.3 生存及預后因素分析 36例患者的中位TTB時間為6.7個月[（95%CI：5.057～8.343）個月] ，中位OS1是14.5個月[（95%CI：11.877～17.123）個月] （圖1），中位0S2是8.5個月[（95%CI：7.658～9.342）個月] （圖2）。接受化療為一線治療的中位PFS是4.5個月。此外，4例患者接受靶向治療的中位PFS是6.9個月[（95%CI：4.254～9.546）個月] 。

表1 36例肺腺鱗癌患者的臨床特征

圖1 36例肺腺鱗癌患者的OS1（中位OS1 14.5個月）

圖2 36例肺腺鱗癌患者的OS2（中位OS2 8.5個月）

在單因素分析結果中顯示性別、年齡（≥65歲）、吸煙狀態(tài)、是否初診時出現(xiàn)腦轉移、腫瘤位置、有無腦轉移癥狀均不是OS2的影響因素，而PS評分、是否接受全身治療、EGFR狀態(tài)是影響OS2的相關因素，見表2。

3 討論

肺腺鱗癌是非小細胞肺癌一種少見、特殊的病理類型，2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）將肺腺鱗癌定義為顯示鱗狀細胞癌和腺癌組成部分的癌，每個類型至少占腫瘤的10%[9]。已有研究證據表明腺鱗癌是一個侵襲性非常強的肺部腫瘤亞型，其中一項研究顯示腺鱗癌、腺癌和鱗癌患者的5年生存率分別是23%、58%和41%[10]。對于晚期肺腺鱗癌，EGFR突變率低于肺純腺癌患者，但研究并不多，根據已有報道大約在20%～30%[11-13]。標準的鉑類雙聯(lián)化療仍是晚期肺腺鱗癌患者主要的治療方案，但其療效有限。

腦轉移也是肺癌常見的轉移部位之一。據報道，在所有肺癌患者中約有50%發(fā)現(xiàn)腦轉移[14]。在臨床實踐中，腦轉移患者的PS評分下降迅速以及生存時間縮短[15]。因此，對伴有腦轉移的肺腺鱗癌患者有一個全程管理仍然是臨床工作中非常重要的問題。

本研究中36例肺腺鱗癌患者的中位年齡62歲，36.1%的患者為初診時伴有腦轉移，對于在疾病過程中出現(xiàn)腦轉移的患者中位TTB時間為6.7個月[（95%CI:5.057～8.343）個月] 。有一項 42 例肺腺鱗癌伴腦轉移的研究結果顯示患者中位年齡56歲，且腺鱗癌患者可能發(fā)生腦轉移的TTB時間不到6個月（5.7個月）[16]。與本研究相似，可以看出腺鱗癌伴腦轉移患者的發(fā)生年齡較年輕，且在半年左右是出現(xiàn)腦轉移的高峰時間，也從另一方面表現(xiàn)出其惡性程度可能更高，提示在臨床實踐中對于肺腺鱗癌患者腦部MRI復查時間可以考慮在3～6個月，以便及時發(fā)現(xiàn)是否存在腦轉移。

表2 OS2的單因素和多因素分析

在預后因素的分析中，本研究結果顯示PS評分、是否接受全身治療、EGFR狀態(tài)是當發(fā)現(xiàn)腦轉移后影響生存期預后的相關因素。在Cox多因素分析中是否接受全身治療是影響預后的獨立預測因素。在Pan等[16]研究中，多變量生存分析中，確定TTB超過12個月和腦轉移病變的切除是獨立的預測因素，其生存數據的時間更長。因此，對于原發(fā)性肺腺鱗癌伴有腦轉移患者仍應積極接受治療，如有切除腦轉移病灶的機會，應及時接受手術切除。但是，大部分患者當他們被確認腦轉移時，已經沒有機會手術干預，對于這些患者，標準化療為4～6周期加全腦放療是需要的，在本研究中也顯示接受全身治療的患者預后相對更好。基因突變也是治療的關鍵。Tochigi等[17]檢測23例西方肺腺鱗癌患者EGFR基因突變率為13.0%，Sasaki等[18]探索日本肺腺鱗癌患者EGFR基因突變率為15.4%，Kang等[19]報道韓國肺腺癌患者EGFR基因突變率為44.0%。Liang等[20]報道國人EGFR在肺腺鱗癌的發(fā)生率為23.3%。國內外文獻數據并不一致，仍有待進一步大樣本量探索在國人中EGFR腺鱗癌中的基因突變比例。同時，EGFR-TKI靶向治療在肺腺鱗癌伴腦轉移患者中的療效也值得進一步探索，尚缺乏有效數據。

本研究也存在一定的局限性。首先，這是一項回顧性研究，樣本量關于肺腺鱗癌與腦轉移患者較少。其次，這是一項單一的中心研究，需要多中心的數據來進一步探究。因此，在隨后可以開展相關的多中心研究、更大樣本量的研究，以期更好的指導臨床實踐。

總之，該研究分析了在原發(fā)性肺腺鱗癌患者中的生存和預后數據。該研究表明，腦轉移患者的預后相對較差，及時發(fā)現(xiàn)腦轉移的出現(xiàn)，同時盡可能讓患者接受合適的全身治療和局部治療，給予恰當的基因檢測以及個體化的治療，可在一定程度上改善患者的預后。