徐琦 朱張茜 尤利益 陳玲 張翔

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的炎性關(guān)節(jié)病，其病理基礎(chǔ)主要為關(guān)節(jié)周圍的血管擴(kuò)張以及伴隨的滑膜增生，過程中伴隨關(guān)節(jié)內(nèi)的血管生成，即血管翳的形成。疾病呈現(xiàn)慢性反復(fù)發(fā)作，最終將導(dǎo)致不可逆的關(guān)節(jié)畸形及功能喪失[1]，故臨床有效治療、控制病情進(jìn)展成為治療重點(diǎn)。臨床判斷疾病活動(dòng)性主要根據(jù)28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)（disease activity score in 28 joints，DAS28）評(píng)分以及實(shí)驗(yàn)室檢查，如血沉（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等。隨著超聲及能量多普勒超聲（PDUS）檢查的廣泛使用，超聲檢查作為RA臨床治療療效評(píng)估的重要參考指標(biāo)越來越受到重視[2]。本研究旨在探討超聲表現(xiàn)及超聲評(píng)分在RA患者療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年2月27日至2018年7月15日在本院診治的79例RA患者，男23例，女56例，年齡 32～79（48.0±10.4）歲；病程 3 個(gè)月～18 年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）發(fā)布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）DAS28評(píng)分＞3.2分，認(rèn)為患者存在病情活動(dòng)；（3）依從性好，愿意在治療始末接受關(guān)節(jié)超聲檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程過長(zhǎng)，在治療前即存在關(guān)節(jié)畸形影響超聲檢查評(píng)估的患者；（2）治療后失訪的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 使用GE LOGIQ E9型超聲診斷儀，探頭ML6-15，頻率6～15MHz。各靶關(guān)節(jié)檢查均統(tǒng)一檢查體位，以多切面、多角度實(shí)時(shí)檢查各靶關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，獲得最佳超聲圖像。灰階超聲檢查靶關(guān)節(jié)有無積液并測(cè)量積液最大厚度，檢查靶關(guān)節(jié)滑膜增生情況并測(cè)量最大滑膜厚度，有無骨侵蝕并根據(jù)超聲評(píng)分表進(jìn)行評(píng)估。隨后對(duì)肌腱、滑膜進(jìn)行PDUS檢查，將增益調(diào)至相對(duì)最大靈敏度，但不出現(xiàn)聲噪，探測(cè)肌腱、滑膜情況。如有多個(gè)受累關(guān)節(jié)，分別進(jìn)行上述超聲檢查，并記錄超聲檢查結(jié)果。

1.3 超聲評(píng)分 在灰階及PDUS檢查后，將結(jié)果參照Hartung[3]、Szkudlarek[4]等介紹的RA超聲評(píng)分法進(jìn)行評(píng)分，各靶關(guān)節(jié)評(píng)分相加，得出治療前后超聲評(píng)分（見表1）。在患者疾病活動(dòng)期治療前、治療后3個(gè)月分別進(jìn)行1次靶關(guān)節(jié)超聲檢查。

表1 RA超聲評(píng)分法

1.4 DAS28評(píng)分 根據(jù)EULAR推薦的RA疾病活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)分別測(cè)定患者治療前后DAS28評(píng)分[5]，計(jì)算公式為：DAS28=0.56×sqrt（壓痛關(guān)節(jié)數(shù)）+0.28×sqrt（腫脹關(guān)節(jié)數(shù)）+0.70×ln（血沉）+0.014×（患者健康評(píng)分）?；颊呓】翟u(píng)分是指患者本身對(duì)于最近7d類風(fēng)關(guān)疾病活動(dòng)性感受，分值介于0～100之間。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 于超聲檢查當(dāng)日抽取空腹經(jīng)肘靜脈外周血5ml，其中2ml置于枸櫞酸鈉抗凝管中采用沉降法測(cè)定血沉（ESR）；3ml置于促凝管中，采用免疫比濁法測(cè)定類風(fēng)濕因子（RF）、C反應(yīng)蛋白（CRP），電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）。

1.6 治療方法 所有患者治療前均處于疾病活動(dòng)期（DAS28評(píng)分＞3.2分），接受病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療，治療方案為：甲氨蝶呤（MTX）10mg 1次/周+柳氮磺胺吡啶1.0g 2次/d+羥氯喹0.1g 2次/d，療程均為3個(gè)月，部分疾病活動(dòng)期患者加用非甾體類抗炎藥，3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.7 有效性標(biāo)準(zhǔn) 符合2016年歐洲抗風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的目標(biāo)治療策略[6]：（1）以 DAS28 評(píng)分降至 2.6 以下為有效標(biāo)準(zhǔn)（△DAS＞1.2 治療反應(yīng)良好，0.6＜△DAS≤1.2治療反應(yīng)一般，△DAS≤0.6 治療反應(yīng)無效）。（2）超聲以PDUS檢測(cè)滑膜血流豐富轉(zhuǎn)為滑膜未見血流，即PDUS評(píng)分降至0分為有效，1分及以上為療效一般或無效。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查以ESR、CRP下降至正常范圍為有效，ESR、CRP仍超過正常上限值為療效一般或無效。（4）臨床癥狀以患者自覺關(guān)節(jié)癥狀顯著減輕為有效（晨僵消失，關(guān)節(jié)腫、痛減輕，活動(dòng)障礙顯著好轉(zhuǎn)），如關(guān)節(jié)癥狀仍持續(xù)存在為療效一般或無效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較方差齊者采用t檢驗(yàn)，方差不齊者采用t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用RxC表兩兩比較χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同方法評(píng)估療效結(jié)果的比較 79例患者按療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)分為治療有效、療效一般或無效兩類，其超聲評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀、DAS28評(píng)分的比較見表2，結(jié)果顯示超聲評(píng)估與實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀、DAS28評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.74、0.44、1.48，均 P ＞0.05）。

2.2 治療前后滑膜厚度變化與PDUS評(píng)分的變化 按DAS28評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，79例患者中治療有效59例，療效一般或無效20例，兩組間滑膜厚度變化與PDUS滑膜炎評(píng)分變化的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.84、3.70，均P＜0.01）。治療有效的59例患者中，超聲檢查可檢出仍存在滑膜增生的患者共有27例（45.8%），而PDUS仍存在滑膜內(nèi)血流信號(hào)的患者共有7例（11.9%），其中5例PDUS評(píng)分為1分，有2例PDUS評(píng)分為2分（見表2、3，圖 1-3）。

表2 79例RA患者治療前后療效評(píng)估比較（例）

表3 治療前后超聲檢測(cè)滑膜厚度變化與PDUS評(píng)分變化差異

圖1 43歲女性RA患者膝關(guān)節(jié)的超聲圖[a、b：治療前存在滑膜增生（箭頭所示）、滑膜炎；c、d：治療后DAS28評(píng)分評(píng)價(jià)為治療有效，PDUS能量信號(hào)顯著減少，滑膜厚度顯著下降（箭頭所示）]

圖2 35歲女性RA患者腕關(guān)節(jié)的超聲圖[a、b：治療前存在滑膜增生（箭頭所示）、滑膜炎；c、d：治療后DAS28評(píng)分評(píng)價(jià)為治療有效，PDUS評(píng)價(jià)為無滑膜炎（0分），但仍存在顯著滑膜增生（箭頭所示）]

圖3 48歲女性RA患者膝關(guān)節(jié)的超聲圖[a：治療前存在滑膜炎；b：治療后DAS28評(píng)分評(píng)價(jià)為治療有效，PDUS評(píng)價(jià)仍存在滑膜炎]

2.3 超聲表現(xiàn)及評(píng)分與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 對(duì)79例R

A患者疾病活動(dòng)期各靶關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)及評(píng)分與DAS28 評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（RF、ESR、CRP、anti-CCP）進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滑膜增生、滑膜炎、超聲評(píng)分與 DAS28評(píng)分、ESR、CRP 均呈正相關(guān)（均P＜0.05），見表4。

3 討論

在RA患者治療中，有效控制病情活動(dòng)是防止疾病進(jìn)展的關(guān)鍵措施。近年來，隨著超聲診斷在RA中的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究證實(shí)，肌肉骨骼關(guān)節(jié)超聲是評(píng)價(jià)滑膜增生、滑膜炎、骨侵蝕等病變有效并且敏感的檢查方法[7-8]，但是超聲診斷在RA療效評(píng)價(jià)方面，尚存在一些爭(zhēng)議。

采用2016年歐洲抗風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的目標(biāo)治療策略[6]推薦的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下，療效評(píng)價(jià)結(jié)果表明，超聲評(píng)估為治療有效的患者比例與實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀及DAS28評(píng)分評(píng)估為有效的患者比例相近，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明超聲可以與其他臨床常用的指標(biāo)（如DAS28評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床癥狀）一起作為RA臨床療效評(píng)估的指標(biāo)之一。

在臨床上評(píng)估目標(biāo)治療是否有效的推薦方法為DAS28評(píng)分，當(dāng)治療后DAS評(píng)分降至2.6以下，則認(rèn)為治療有效。本研究中，治療有效的59例患者及療效一般或無效20例患者的滑膜增生厚度變化及PDUS滑膜炎評(píng)分變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明治療有效的患者其滑膜厚度及滑膜炎評(píng)分均有明顯的下降，說明超聲下滑膜厚度變化及滑膜炎評(píng)分變化與患者病情活動(dòng)性一致，在RA療效評(píng)價(jià)時(shí)，超聲檢查可應(yīng)用這兩項(xiàng)作為檢測(cè)指標(biāo)。但是需要注意的是，在本資料中，盡管許多患者在目標(biāo)治療后獲得緩解，但是在統(tǒng)計(jì)治療有效組靶關(guān)節(jié)滑膜厚度時(shí)，其滑膜厚度均值為 1.40±2.08，在 59 例患者中，超聲檢查可檢出仍存在滑膜增生的患者有27例，占45.8%，這說明相當(dāng)大比例的患者即使治療有效，滑膜組織一旦出現(xiàn)增生，在病情緩解后，滑膜增生厚度并不能降至正常范圍內(nèi)，而是仍持續(xù)存在，與許華寧等[9]的研究結(jié)果相符合。治療有效組PDUS仍存在滑膜內(nèi)血流信號(hào)的患者有7例，占11.9%，其中5例PDUS評(píng)分為1分，2例PDUS評(píng)分為2分，結(jié)果表明超聲檢查可能對(duì)于炎癥活動(dòng)性評(píng)價(jià)優(yōu)于DAS28評(píng)分。目前，已經(jīng)有很多專家、學(xué)者對(duì)于超聲評(píng)價(jià)RA作出總結(jié)，超聲檢查在RA中的應(yīng)用主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在評(píng)價(jià)滑膜炎的程度上。耿研等[10]研究認(rèn)為亞臨床狀態(tài)下的滑膜炎是導(dǎo)致治療達(dá)標(biāo)的RA患者骨侵蝕繼續(xù)進(jìn)展及疾病達(dá)到緩解后復(fù)發(fā)的重要原因。

疾病活動(dòng)期的RA患者超聲表現(xiàn)及評(píng)分與DAS28評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行的相關(guān)性分析結(jié)果表明，處于疾病活動(dòng)期的RA患者，超聲滑膜炎評(píng)分及關(guān)節(jié)超聲評(píng)分與DAS28評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室ESR、CRP水平均呈正相關(guān)（均P＜0.05），說明可以利用超聲滑膜血流評(píng)分及關(guān)節(jié)超聲評(píng)分作為臨床判斷RA病情活動(dòng)性的影像學(xué)參考指標(biāo)，上述結(jié)果與李拾林[11]、劉玲芳[12]等的研究結(jié)論一致。另外超聲滑膜增生評(píng)分與DAS28評(píng)分及ESR、CRP水平也有一定的相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)r值分別為0.50、0.53、0.49（均P＜0.05），但是相關(guān)系數(shù)較超聲滑膜炎評(píng)分及關(guān)節(jié)超聲評(píng)分低，結(jié)果說明PDUS滑膜炎評(píng)分在判斷病情活動(dòng)性時(shí)優(yōu)于超聲滑膜厚度測(cè)量，其與臨床評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間相關(guān)性更好。而RF因子及anti-CCP水平在臨床上一般不作為病情活動(dòng)性判斷指標(biāo)，本組數(shù)據(jù)也證實(shí)其與超聲滑膜增生、滑膜炎評(píng)分及關(guān)節(jié)超聲評(píng)分均沒有明顯相關(guān)性。

Szkudlarek等[13]報(bào)道認(rèn)為，超聲能量多普勒對(duì)于滑膜炎檢測(cè)的靈敏度為88.8%，特異度為97.9%，高靈敏度和特異度使得超聲可廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)滑膜炎的評(píng)估；并且有學(xué)者研究認(rèn)為[14]，能量多普勒技術(shù)評(píng)估的滑膜炎程度與病理學(xué)證實(shí)的滑膜炎改變吻合率高。因此，在RA診斷和治療中，可以廣泛的應(yīng)用超聲及多普勒技術(shù)。而近年來，已有許多研究證實(shí)，肌肉骨骼超聲在RA炎癥關(guān)節(jié)探查敏感度甚至優(yōu)于臨床評(píng)估[15]；并且其對(duì)于骨侵蝕的檢測(cè)敏感度也顯著高于X線片[16]。Naredo等[17]研究結(jié)果表明，對(duì)比臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，超聲下有活動(dòng)性滑膜炎的關(guān)節(jié)數(shù)及超聲滑膜炎評(píng)分與DAS28評(píng)分之間的相關(guān)性更強(qiáng)，與本研究結(jié)果吻合。

目標(biāo)治療是RA治療的重要原則之一，也是治療關(guān)鍵，因此，在臨床診治過程中，密切監(jiān)測(cè)病情變化，準(zhǔn)確判斷疾病活動(dòng)性也就變得十分重要，而超聲具有的多種優(yōu)勢(shì)使其成為RA患者隨訪中重要的檢查手段之一。本研究結(jié)果顯示，在評(píng)估RA患者的疾病活動(dòng)性時(shí)，超聲表現(xiàn)及評(píng)分與臨床DAS28評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室檢查ESR、CRP呈正相關(guān)，特別是超聲滑膜炎評(píng)分及關(guān)節(jié)超聲評(píng)分的相關(guān)性更高，表明超聲可以作為判斷病情活動(dòng)性的客觀影像學(xué)依據(jù)作為臨床參考使用。在評(píng)價(jià)RA患者治療療效時(shí)，超聲評(píng)估可與臨床癥狀、DAS28評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查一起作為臨床判斷療效的指標(biāo)，而具體超聲檢測(cè)指標(biāo)推薦使用滑膜厚度及滑膜炎評(píng)分。

綜上所述，超聲檢查及超聲評(píng)分法可以作為臨床評(píng)價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療有效性的方法而在臨床推廣使用。