胡海宇,孫敏燕,朱正陽,宣麗華,虞彬艷,

(1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,杭州 310053;2.浙江省中醫(yī)院,杭州 310053)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征,可以預防和治療的常見疾病[1]。流行病學及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[2-3],伴隨環(huán)境及生活方式的改變,COPD在全世界的發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢,并造成了巨大的社會及經濟負擔。COPD防治研究提出[4],反復急性加重將導致COPD患者肺功能及生活質量的顯著下降,加強穩(wěn)定期病情的控制及減少急性加重發(fā)作是其預防控制的關鍵?，F(xiàn)代醫(yī)學在治療COPD急性期有顯著優(yōu)勢,但在其早期預防、穩(wěn)定期病情控制等還存在不足。傳統(tǒng)醫(yī)學[5-6]治療肺系疾病的歷史悠久,其有效、簡便、不良反應少等優(yōu)點,在社會上得到廣泛認同。

現(xiàn)代應用穴位貼敷聯(lián)合基礎治療開展了較多臨床試驗,結果顯示取得良好療效,但受限于試驗設計的不規(guī)范和樣本數(shù)量的不充分性等因素,穴位貼敷療效的確切性仍存在爭議。本研究將采用循證醫(yī)學方法,檢索目前所能獲得的相關文獻并進行系統(tǒng)評價和 Meta分析,客觀評價穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型為臨床隨機對照試驗,無論是否使用盲法,語言限定中、英文。②研究對象符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013版[4]及2007版[7]中穩(wěn)定期診斷標準。③干預措施,試驗組為穴位貼敷聯(lián)合基礎治療,對照組為應用或不應用安慰劑聯(lián)合基礎治療。④結局指標,主要指標為總有效率(TE)、常用肺功能指標如一秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1%)及氣道阻塞的肺量測定(FEV1/FVC);次要指標為呼吸問卷評分(CAT)、圣喬治呼吸疾病問卷評分(SGRQ)、不良反應等。

1.2 排除標準

①不同穴位貼敷方法或不同選穴組方的試驗組與對照組治療的比較。②試驗組含穴位貼敷聯(lián)合基礎治療合并其他治療與基礎治療的比較。③動物實驗研究、綜述文獻、重復發(fā)表及系列文章。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(Wanfang)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、the Cochrane Library、Pubmed、OVID、ECO(Electronic Collections Online)、Medline、OA lster。檢索時限均從建庫至2018年5月。根據(jù)干預措施和疾病名稱為主題詞和自由詞進行檢索,文獻類型則進行人工篩選,篩選文獻中是否提及隨機分配和對照。中文檢索：干預措施關鍵詞主要包含冬病夏治、穴位貼敷、天灸、灸法、貼敷、敷貼、治未病、膏藥、經、絡、三伏、針灸等。疾病名稱關鍵詞主要包含COPD、慢性阻塞性肺疾病、肺疾病、氣流受限、穩(wěn)定期、咳嗽、上氣、喘癥、肺脹、氣急、氣短、呼吸困難、喘息、胸悶等。并根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫的特點適當調整檢索策略。英文檢索：干預措施關鍵詞包括 acupoint application、acupoint plaster therapy、acupoint sticking therapy、point、acupoint、plastering therapy、local application therapy、plaster、application、acupuncture、dog days、channels、collaterals、preventive treatment of disease等。疾病關鍵詞包括 COPD、chronic obstructive pulmonary disease、stable period、remission period等。詳見表1。

表1 以CNKI為例,檢索方式如下

手工檢索《中國針灸》《針刺研究》《上海針灸雜志》并使用Google、百度學術等進行補充檢索。制定統(tǒng)一檢索策略后由 2位研究小組成員同時進行,在檢索完畢后由 2人對檢索結果進行交叉核對,如存在分歧,則請第3方加入討論解決。

1.4 文獻篩選及資料提取

2位研究小組成員根據(jù)Cochrane Handbook[8]獨立閱讀題目和摘要,篩除明顯不相關文獻,對可能符合納入標準的,獲取全文后進行全文閱讀,以確定文獻是否符合納入標準。如存在分歧,則請第 3方加入討論解決。并對每一篇符合納入標準的文獻進行資料提取。資料提取內容包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、樣本基線信息、文獻質量評價相關要素、納入標準、治療時間及地點、療程周期、干預及對照措施、相關結局指標。

1.5 文獻質量評價

參照 Cochrane協(xié)作網提供的偏倚風險評估工具使用Revman 5.3對納入的文獻進行質量評價。包括以下 7項：①隨機序列的產生;②分配隱藏;③實施者和參與者雙盲;④結局評估中的盲法;⑤不全結局數(shù)據(jù);⑥選擇性報告;⑦其他。每項按具體細則分別作出低度、高度和未明。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Revman 5.3進行Meta分析。分類變量采用相對危險度(relative risk, RR),數(shù)值變量采用均數(shù)差(mean difference, MD)為效應指標,均以 95%可信區(qū)間(CI)表示?？ǚ綑z驗納入研究的異質性,若無統(tǒng)計學異質性(P＞0.1,I2≤50%),采用固定效應模型;若存在統(tǒng)計學異質性(P≤0.1,I2＞50%)時,分析異質性產生的原因,必要時行敏感性分析及亞組分析,并采用隨機效應模型進行合并分析。當異質性過大時,只進行描述性分析。

1.7 結局指標GRADE評級

根據(jù) GRADE證據(jù)質量分級系統(tǒng)采用 GRADE profiler 3.6對結局指標的證據(jù)質量進行評級。首先按基礎研究設計方法劃分為高、中、低、極低4個等級。本次納入的均為RCT試驗,質量等級為最高,根據(jù)5條降級因素下調證據(jù)級別。5條降級因素包括①研究的局限性;②研究結果不一致;③間接證據(jù);④精確度不夠;⑤發(fā)表偏倚。每項按GRADE系統(tǒng)提供的具體細則分別作出不減分,減1分或減2分。

2 結果

2.1 納入文獻流程

初步檢索獲得中文文獻1341篇,英文文獻0篇。經閱讀文題初篩納入文獻 142篇;經閱讀題目和全文次篩納入50篇;進一步閱讀全文,最終納入14篇[9-22]。納入流程見圖1。

圖1 穴位貼敷聯(lián)合基礎治療干預COPD穩(wěn)定期文獻納入流程圖

2.2 納入文獻基本特征

共納入文獻14篇,受試COPD穩(wěn)定期患者共1184例,其中試驗組590例,對照組594例。其中12項試驗[9-13,15-18,20-22]為穴位貼敷聯(lián)合基礎治療與基礎治療的比較,2項試驗[14,19]為穴位貼敷聯(lián)合基礎治療與安慰劑聯(lián)合基礎治療的比較。

基礎治療主要包括機械通氣、抗炎、祛痰劑、支擴劑等COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療。

各研究的單次穴位貼敷留置時間從0.5～12 h不等,2項研究[10,21]未提及;療程從1～12個月不等。

許多學校對研究生在讀研期間發(fā)表論文的數(shù)量都做了明確的規(guī)定和要求，有的研究生為了達到論文發(fā)表數(shù)量，往往采取一稿多投，或者將同樣內容的論文稍微修改，投到別處增加稿件被錄用的可能性。由此可見，一稿多投多發(fā)在高校普遍存在，必須引起高度重視。

納入研究的結局包括TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRG等。

納入文獻均為中文文獻,各研究對象的年齡、性別等均進行了基線比較,具有可比性。1項研究[19]報告了不良反應。詳見表2。

表2 穴位貼敷聯(lián)合基礎治療干預COPD穩(wěn)定期納入文獻的基本特征

2.3 方法學質量評價

7項研究[10-15,21]采用隨機數(shù)字表法,但未說明具體方法,其余 7項研究[9,16-20,22]僅提及隨機;1項研究[9]提及采用信封法,其余均未提及隨機隱蔽;2項研究[14,19]在對照組中設置了安慰劑,所有研究均未提及盲法;2項研究[14,16]說明了脫落數(shù)和脫失原因,1項研究[10]僅報道了脫落數(shù)。所有研究均交代了基線情況和可比性,但4項研究[15,17,20,22]缺乏基線數(shù)據(jù)描述。詳見圖2。

圖2 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期納入文獻的偏倚風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 TE比較

納入文獻7篇[11,15-18,20,22],共計613例患者。異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.84,I2=0%),采用固定效應模型。結果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎治療 TE優(yōu)于基礎治療[RR=1.23,95%CI(1.15,1.32),P＜0.00001]。詳見圖3。

圖3 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期試驗組與對照組TE比較

2.4.2 FEV1%比較

2.4.2.1 穴位貼敷+基礎治療與基礎治療

圖4 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎治療與基礎治療FEV1%比較

2.4.2.2 穴位貼敷+基礎治療與安慰劑+基礎治療

納入文獻2篇[14,19],共計患者136例。異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.25,I2=24%),采用固定效應模型。結果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎治療 FEV1%與安慰劑聯(lián)合基礎治療差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.99,95%CI(-1.40,3.37),P=0.42]。詳見圖5。

圖5 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎治療與安慰劑聯(lián)合基礎治療FEV1%比較

2.4.3 FEV1/FVC比較

2.4.3.1 穴位貼敷+基礎治療與基礎治療

納入文獻4篇[9-12],共計423例患者。異質性檢驗有統(tǒng)計學意義(P=0.11,I2=51%),分析異質性來源,療程長短可能成為異質性原因,進行亞組分析,療程為 1個月的I2降為46%,說明療程長短應是異質性來源,并采用隨機效應模型合并統(tǒng)計。結果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎治療 FEV1/FVC優(yōu)于基礎治療[MD=4.39,95%CI(1.56,7.22),P=0.002]。詳見圖6。

圖6 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎治療與基礎治療FEV1/FVC比較

2.4.3.2 穴位貼敷+基礎治療與安慰劑+基礎治療

納入文獻2篇[14,19],共計136例患者。異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.82,I2=0%),采用固定效應模型。結果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎治療 FEV1/FVC優(yōu)于安慰劑聯(lián)合基礎治療[MD=0.84,95%CI(0.05,1.63),P=0.04]。詳見圖7。

圖7 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎治療與安慰劑聯(lián)合基礎治療FEV1/FVC比較

2.4.4 CAT比較

納入文獻2篇[9,21],共計124例患者。異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.51,I2=0%),采用固定效應模型。結果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎治療CAT優(yōu)于基礎治療[MD=-3.26,95%CI(-4.35,-2.16),P＜0.00001]。詳見圖8。

圖8 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期試驗組與對照組CAT比較

2.4.5 SGRQ比較

納入文獻2篇[10,13],共計225例患者。異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(χ2=0.80,P=0.37,I2=0%),采用固定效應模型。結果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎治療SGRQ優(yōu)于基礎治療[MD=-5.55,95%CI(-7.93,-3.17),P＜0.00001]。詳見圖9。

圖9 穴位貼敷干預COPD穩(wěn)定期試驗組與對照組SGRQ比較

2.5 安全性評價

1項研究[19]報道了不良反應的發(fā)生情況,試驗組共出現(xiàn)皮膚起泡6例,皮膚局部發(fā)紅9例,對癥處理后好轉。其他研究無不良反應報道。

2.6 發(fā)表偏倚(圖10)

圖10 總有效率倒漏斗圖

對結局指標總有效率進行漏斗圖分析,漏斗圖有一定程度的不對稱性,本系統(tǒng)評價納入的均為已發(fā)表文獻,缺乏陰性結果文獻,故可能存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖10。

2.7 結局指標GRADE評級

TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ因通過本研究小組討論分析,認為偏倚嚴重減 2分;FEV1%因其中一項研究和等效線分離減1分;FEV1%、FEV1/FVC因標準差超過效應量的10%減1分,CAT、SGRQ因標準差超過效應量的10%且納入研究數(shù)量少減2分;FEV1%因做漏斗圖檢測可能存在發(fā)表偏倚減1分。

結果顯示,結局指標證據(jù)質量TE為低級,FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ為極低級。詳見圖11。

圖11 穴位貼敷聯(lián)合基礎治療干預COPD穩(wěn)定期結局指標的GRADE評級

3 討論

本研究共納入14項RCTs,共1184例患者。研究結果顯示,穴位貼敷聯(lián)合基礎治療干預COPD穩(wěn)定期患者的TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRQ均優(yōu)于單純使用基礎治療,差異有統(tǒng)計學意義。以上提示在 COPD穩(wěn)定期患者基礎治療上加用穴位貼敷對緩解其癥狀及改善相關指標有一定臨床意義。在對結局指標 FEV1%及FEV1/FVC的分析中,有2項研究對照組采用了安慰劑聯(lián)合基礎治療,筆者分析后發(fā)現(xiàn),穴位貼敷聯(lián)合基礎治療 FEV1%與安慰劑聯(lián)合基礎治療差異無統(tǒng)計學意義,提示穴位貼敷與安慰劑的治療效應相同?，F(xiàn)代研究[23-24]討論了針灸治療和安慰劑效應,因對照方法不規(guī)范及存在不合理之處,針灸治療是否受安慰劑效應影響仍需進一步證實。由于本研究納入的對照組使用安慰劑的僅有 2項研究,樣本量較小,且文獻質量不高,故結果提示的準確性有待商榷。進一步采用GRADE系統(tǒng)評級,TE 的證據(jù)評級為低級,FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ的證據(jù)評級為極低級,不排除將來有高質量的臨床研究納入會得出新的結論。

14篇文獻在風險評估的7個方面均有不同程度的質量問題,如在隨機序列的產生中,多數(shù)試驗僅提及隨機,且分配隱藏的缺失易致患者分組的隨意化;多數(shù)試驗過程存在盲法的缺失,由于穴位貼敷的特殊性,在無盲法和安慰劑對照的臨床試驗中,整體療效中安慰劑效應難以排除,從而可能導致療效評估中療效的夸大;所有試驗均未提交研究計劃和進行臨床注冊,由此而導致可能存在選擇性報道。且所納入的文獻在試驗中患者的招募、數(shù)據(jù)采訪以及穴位貼敷的治療時間、部位、留置時間等均有不同程度上的不明確,研究流程的不規(guī)范性以及模糊性降低了其作為臨床證據(jù)的級別。在對文獻的篩選及評價中,本研究雖嚴格按照相關標準及指導原則進行實施,但過程中仍無法完全消除主觀因素,故結論的客觀性會受一定影響;另外本研究中僅對中文、英文文獻進行檢索,語種較為單一。

綜上所述,本次研究結果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎治療可有效改善COPD穩(wěn)定期患者臨床癥狀,優(yōu)于單純使用基礎治療,但因文獻質量較低,研究結果需更多高質量的RCT進一步支持。同時,因獲取資料過少未能得出穴位貼敷安全性評價的概括性結論。在未來研究中,嚴格的 RCT是必要的,在試驗設計和報告中,應根據(jù)CONSORT[25]和 STRICTA[26]聲明進行：①注意加用安慰劑對照以明確排除安慰劑效應;②注重對隨機方法,分配隱藏以及盲法的實施,以排除研究者偏倚;③在報道中描述治療時間、貼敷留置時間、療程、貼敷藥物成分及比例、貼敷膠布大小等具體治療方式信息;④開展多中心、大樣本且隨訪時間充足的臨床試驗研究;⑤加強不良事件的報道,以便穴位貼敷臨床安全性的進一步研究。