劉宛靈，于金貴

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南，250012)

應(yīng)激是機(jī)體受到外界創(chuàng)傷及各種內(nèi)環(huán)境因素刺激后產(chǎn)生的急性全身性非特異性免疫反應(yīng)，在交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamic-pituitary-adrenal cortical，HPA)軸的參與下，發(fā)生包括炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、激素分泌失調(diào)及基因組效應(yīng)在內(nèi)的一系列病理生理反應(yīng)，可導(dǎo)致組織器官形態(tài)、功能發(fā)生改變[1]。近年，隨著快速康復(fù)外科理念的提出，現(xiàn)代麻醉在為患者減輕手術(shù)疼痛的同時(shí)，其最根本的任務(wù)就是合理調(diào)控術(shù)中應(yīng)激，減少手術(shù)對機(jī)體造成的損傷，從而對圍術(shù)期機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變、術(shù)后病程的轉(zhuǎn)歸起到良好作用。目前已研究出很多方法來控制手術(shù)、麻醉帶來的應(yīng)激，其中糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)的應(yīng)用是調(diào)控應(yīng)激、抗炎治療中很重要的一方面，由于不同生物效能的GCs均需一定時(shí)間才能完全發(fā)揮抗炎作用，因此，對于麻醉前予以單次劑量的GCs能否抑制麻醉及術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)對人體造成的傷害尚需進(jìn)一步研究。本研究根據(jù)氫化潑尼松與地塞米松的作用時(shí)效及抗炎強(qiáng)度的特點(diǎn)，觀察并比較了麻醉前予以等效劑量的氫化潑尼松、地塞米松對胸腔鏡下肺葉切除患者圍術(shù)期機(jī)體炎癥因子、皮質(zhì)醇水平、術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后康復(fù)情況的影響，從而為圍術(shù)期合理應(yīng)用GCs提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院胸外科擇期行胸腔鏡下肺葉切除或肺葉部分切除術(shù)的45例患者，35～73歲，其中男30例，女15例，隨機(jī)分為氫化潑尼松組(A組)、地塞米松組(B組)與生理鹽水組(C組)，每組15例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，術(shù)前無肝腎功能障礙，無糖尿病病史、免疫系統(tǒng)疾病病史，術(shù)前未服用或長期服用GCs類藥物及影響免疫系統(tǒng)功能藥物史，術(shù)前30 d內(nèi)無感染性疾病病史，無GCs過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者在試驗(yàn)過程中要求退出；用藥或術(shù)中發(fā)生意外情況；術(shù)后遵外科醫(yī)生醫(yī)囑應(yīng)用GCs。

1.2 麻醉方法 患者進(jìn)入術(shù)前準(zhǔn)備間后，建立靜脈通路，分別予以氫化潑尼松0.6 mg/kg(A組)、地塞米松0.1 mg/kg(B組)、生理鹽水5 mL(C組)，溶于250 mL 5%葡萄糖溶液靜滴。入手術(shù)室后，連接多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、血氧飽和度，待5%葡萄糖溶液靜滴完畢后開始麻醉誘導(dǎo)。三組均以咪達(dá)唑侖0.05～0.075 mg/kg、芬太尼2～5 μg/kg、依托咪酯0.2～0.6 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg誘導(dǎo)麻醉；3 min后經(jīng)口明視氣管內(nèi)插管并單側(cè)封堵管置入，連接麻醉機(jī)控制呼吸。隨后行橈動(dòng)脈穿刺置管檢測動(dòng)脈血壓。根據(jù)患者年齡、體重、肺功能情況調(diào)整呼吸參數(shù)：潮氣量為8～10 mL/kg，呼吸頻率為12～14次/min，吸呼比為1∶1.5～2。術(shù)中配合外科操作按需調(diào)節(jié)單肺通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45 mmHg。麻醉維持：0.5～1 MAC七氟醚吸入，并根據(jù)術(shù)中患者生命體征、手術(shù)操作情況間斷追加舒芬太尼、羅庫溴銨維持鎮(zhèn)痛與肌松。術(shù)后均予以靜脈鎮(zhèn)痛泵，根據(jù)患者年齡、體重調(diào)整藥物用量：芬太尼0.015～0.2 mg/kg、地佐辛0.4～0.5 mg/kg、高烏甲素0.4 mg/kg、阿扎司瓊20 mg溶于110 mL生理鹽水中，于術(shù)后24～48 h內(nèi)持續(xù)泵入。

1.3 監(jiān)測與觀察指標(biāo) 術(shù)中持續(xù)監(jiān)測心電圖、有創(chuàng)橈動(dòng)脈血壓、脈搏血氧飽和度及呼氣末二氧化碳分壓；根據(jù)術(shù)中情況按需檢測動(dòng)脈血?dú)?；記錄患者年齡、性別、體重指數(shù)、ASA分級、手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間、術(shù)中舒芬太尼及羅庫溴銨用量。分別于麻醉開始前(T0)、術(shù)中1 h(T1)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T2)、術(shù)后第1天上午8點(diǎn)(T3)、術(shù)后第2天上午8點(diǎn)(T4)抽取患者外周靜脈血，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法測定血漿腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-2、IL-6、IL-10及皮質(zhì)醇水平。比較三組不同時(shí)點(diǎn)外周血細(xì)胞因子、皮質(zhì)醇的變化，并對患者術(shù)后肺部并發(fā)癥、切口愈合情況、住院時(shí)間進(jìn)行隨訪記錄。

1.4 術(shù)后肺部并發(fā)癥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀：即體溫超過38℃且持續(xù)24 h以上，或血常規(guī)示白細(xì)胞≥11×109/L；(2)出現(xiàn)下列癥狀之一：①呼吸急促：呼吸頻率超過25次/min，并持續(xù)24 h以上；②咳嗽伴痰量增多、顏色改變；(3)出現(xiàn)下列肺部體征或癥狀之一：①新近出現(xiàn)的肺部聽診變化：如干濕性啰音、呼吸音減弱、氣管樣呼吸音等；②低氧血癥：血氧飽和度低于92%，并持續(xù)24 h以上；(4)有以下X線或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)之一：①X線胸片顯示新近出現(xiàn)的浸潤、實(shí)變或不張等影像；②痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌或真菌致病菌。其中(2)、(3)均需排除心源性因素引起。當(dāng)(1)、(2)、(3)同時(shí)發(fā)生或至少有一項(xiàng)發(fā)生且同時(shí)合并(4)時(shí)，即為具有臨床意義的肺部感染或肺不張，可診斷為術(shù)后肺部并發(fā)癥[2]。

2 結(jié) 果

3組患者性別、年齡、體重指數(shù)及ASA分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1；手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間、術(shù)中舒芬太尼與羅庫溴銨用量3組相比差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

T2時(shí)，C組血漿TNF-α、IL-2、IL-6、皮質(zhì)醇水平高于T0(P<0.05)；T2～T3時(shí)，A組血漿TNF-α、IL-2、IL-6、皮質(zhì)醇水平低于C組(P<0.05)；T3～T4時(shí)，B組TNF-α、IL-2、皮質(zhì)醇水平均低于C組(P<0.05)。T2時(shí)，C組IL-10水平達(dá)峰值(P<0.05)，A組IL-10水平高于T0(P<0.01)，B組則在T4時(shí)高于T0(P<0.01)，且高于C組(P<0.05)。見表3。3組患者術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率、切口愈合分級及術(shù)后住院時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表1 3組患者一般資料的比較

組別性別(n)男女年齡(歲)體重指數(shù)(kg/m2)ASA分級(n)ⅠⅡA組10560.67±9.7423.50±4.19312B組9662.13±6.9824.31±4.45213C組11461.07±7.2723.39±3.38312統(tǒng)計(jì)量0.6000.1300.2330.297P值0.7410.8780.7930.862

組別手術(shù)時(shí)間(min)單肺通氣時(shí)間(min)舒芬太尼用量(μg)羅庫溴銨用量(mg)A組155.33±84.90123.00±80.5531.33±4.8118.33±8.16B組138.00±70.58108.00±63.8629.00±6.0419.00±10.21C組156.00±82.79122.33±77.8732.33±5.6318.00±7.02t值0.2460.1941.4390.053P值0.7830.8210.2490.948

指標(biāo)T0T1T2T3T4TNF-α(pg/mL)A組192.72±48.24200.45±33.97176.90±33.51?,△164.01±35.87#,▲182.73±36.38B組193.03±38.52205.63±42.18211.69±39.91?,△179.47±31.84▲170.25±35.78#,△C組191.91±57.61221.06±45.65?253.86±51.31#225.48±53.90#205.85±57.88IL-2(pg/mL)A組334.24±50.56348.09±43.63334.72±46.13▲314.32±42.14▲334.35±43.33B組327.95±56.47337.55±63.86355.94±48.46#,△341.65±50.80#,△317.22±48.98?,△C組328.86±60.68347.00±52.77394.26±42.47#382.50±48.42356.34±50.98IL-6(pg/mL)A組199.56±53.45175.37±47.35173.42±61.91?,△157.77±51.00#,▲177.38±58.09#B組194.91±47.79200.06±50.72212.56±55.52?206.10±54.77?168.71±54.71#C組192.17±56.81204.80±60.70222.57±57.13#230.19±66.38#202.84±56.35IL-10(pg/mL)A組148.34±20.11161.94±31.31184.02±35.81#173.20±27.17?158.36±23.27B組153.95±23.59155.74±23.00163.37±27.45 165.93±27.32?175.18±23.04#,△C組151.20±27.06155.14±26.97160.12±26.13157.40±27.70154.25±30.36皮質(zhì)醇(ng/mL)A組264.52±45.26 272.73±48.28254.24±44.63△241.55±41.84?,△258.96±49.19B組259.64±48.08 272.01±50.69?260.21±40.60242.76±35.44?,△218.15±33.30#,▲C組264.24±50.75274.91±50.79?295.85±55.65#282.99±54.61?276.95±45.25

*P<0.05、#P<0.01 vs. T0；△P<0.05、▲P<0.01 vs. C組

表4 3組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較

3 討 論

隨著全球空氣質(zhì)量的變化及人們生活方式的改變，肺部腫瘤的發(fā)生率越來越高，胸腔鏡肺葉切除術(shù)已成為主要治療術(shù)式之一。胸腔鏡肺葉切除術(shù)雖較開放手術(shù)具有切口小、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，但手術(shù)操作、術(shù)后疼痛仍不可避免，使機(jī)體發(fā)生一系列神經(jīng)內(nèi)分泌、血流動(dòng)力學(xué)及免疫系統(tǒng)的改變[3]，引發(fā)瀑布效應(yīng)，使大量炎癥因子釋放，機(jī)體應(yīng)激，從而導(dǎo)致組織器官形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生病理性改變，影響患者術(shù)后恢復(fù)與轉(zhuǎn)歸[4]。

GCs是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎、免疫抑制劑。GCs通過直接基因調(diào)控、間接基因調(diào)控、非基因組三種途徑調(diào)節(jié)多種靶細(xì)胞的功能[5]，包括抑制前列腺素、白三烯、血小板活化因子等促炎介質(zhì)的作用，影響中性粒細(xì)胞的趨化作用，穩(wěn)定溶酶體膜，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮素的生成以減少組胺、緩激肽等物質(zhì)的釋放，抑制多種免疫細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8等促炎性細(xì)胞因子，同時(shí)還可在一定程度上增強(qiáng)IL-1受體拮抗劑、IL-10等抗炎因子的表達(dá)[6]。當(dāng)手術(shù)創(chuàng)傷發(fā)生時(shí)，HPA軸被激活，腎上腺皮質(zhì)分泌大量皮質(zhì)醇，然而應(yīng)激產(chǎn)生的過多的促炎性細(xì)胞因子可降低糖皮質(zhì)激素受體的敏感性[7]，使GCs與糖皮質(zhì)激素受體的親和力大大下降[8]。此時(shí)盡管內(nèi)源性GCs濃度明顯上升，但因其受體功能發(fā)生紊亂，GCs與糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合能力降低，體內(nèi)GCs水平可能相對不足。因此有必要適當(dāng)予以外源性GCs，使GCs-糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物生成增加，提升GCs對靶細(xì)胞的效應(yīng)，同時(shí)降低促炎性細(xì)胞因子與蛋白的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而在圍術(shù)期對機(jī)體組織器官產(chǎn)生多方面的保護(hù)。尤其在胸科手術(shù)中，GCs在對呼吸系統(tǒng)的保護(hù)方面發(fā)揮重要作用，包括降低高氣道反應(yīng)、防治支氣管哮喘、降低機(jī)械通氣與單肺通氣造成的肺損傷、防治復(fù)張性肺水腫、減輕拔管后氣道損傷、改善術(shù)后肺功能等[9]。

目前，GCs因具有強(qiáng)大的藥理作用已廣泛應(yīng)用于臨床，但其副作用不容忽視，如圍術(shù)期不合理應(yīng)用GCs，則可能導(dǎo)致組織修復(fù)功能下降、機(jī)體代謝紊亂、感染擴(kuò)散、切口愈合延遲等。關(guān)于GCs在圍術(shù)期的使用，2017年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)專家組研究制定的《腎上腺糖皮質(zhì)激素在圍術(shù)期應(yīng)用的專家共識》[10]中提出了GCs圍術(shù)期應(yīng)用的適應(yīng)證，但對于能否用于圍術(shù)期抗炎方面，專家組未給出明確的指導(dǎo)方案與意見。Weijs等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)包含782例研究對象的meta分析指出，施行食管癌切除術(shù)的患者圍術(shù)期予以GCs并不增加術(shù)后肺部并發(fā)癥、吻合口漏、感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GCs的抗炎作用及副作用與用藥劑量、用藥時(shí)間存在密切關(guān)系，大量臨床隨機(jī)對照研究顯示[12-17]，圍術(shù)期應(yīng)用單次適量的GCs(靜脈注入甲潑尼龍10～30 mg/kg或甲潑尼龍500 mg、地塞米松8 mg)，GCs以發(fā)揮其抗炎作用為主，并可緩解術(shù)后惡心嘔吐、疼痛，縮短麻醉后蘇醒時(shí)間，減少術(shù)后阿片類藥物的用量等，同時(shí)未對切口愈合產(chǎn)生影響，未增加術(shù)后感染，無其他嚴(yán)重副作用發(fā)生。在閱讀了大量文獻(xiàn)并進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)后，我們制定了一系列較為合理、安全的GCs給藥方法、劑量及時(shí)間。

本研究結(jié)果顯示，單次適量等效劑量的氫化潑尼松、地塞米松均可在圍術(shù)期發(fā)揮一定的抗炎作用，減輕機(jī)體應(yīng)激，且未對術(shù)后康復(fù)產(chǎn)生不良影響。但因兩者分子結(jié)構(gòu)不同，其藥效、活性及代謝方式不一。與地塞米松相比，氫化潑尼松在圍術(shù)期應(yīng)用擁有更多優(yōu)勢。氫化潑尼松、地塞米松靜脈注射后，氫化潑尼松無需經(jīng)肝臟代謝即可直接發(fā)揮作用，起效迅速，術(shù)中作用更加明顯。而地塞米松因其所含氟離子導(dǎo)致生物半衰期長，水溶性高，起效慢，且對HPA軸的抑制時(shí)間大大延長，使皮質(zhì)醇分泌受到明顯抑制，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致腎上腺功能喪失[18]。因此，麻醉誘導(dǎo)前予以單次劑量的氫化潑尼松能有效減輕圍術(shù)期炎癥反應(yīng)，減少手術(shù)應(yīng)激對機(jī)體造成的損害。這為日后的圍術(shù)期合理應(yīng)用GCs提供了一定的參考。

綜上所述，手術(shù)可導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激，引起大量炎癥因子、皮質(zhì)醇釋放。麻醉誘導(dǎo)前應(yīng)用單劑量氫化潑尼松或地塞米松可在一定程度上抑制圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，且對術(shù)后恢復(fù)無不良影響。等效單劑量的氫化潑尼松較地塞米松起效更快，術(shù)中抗炎作用更強(qiáng)，而地塞米松的術(shù)后抗炎作用則更為明顯。但由于本研究樣本量有限，還需多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)與Meta分析進(jìn)一步研究，從而為GCs圍術(shù)期合理應(yīng)用提供更為精確的意見。