謝坤瑩 魏錦 鄒興立 趙攀

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科（四川南充 637000）

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種自身免疫性出血性疾病，主要由體液免疫、細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞以及血小板生成不足所導(dǎo)致。在ITP的發(fā)病過程中，T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子共同參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展，并最終導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)的失衡狀態(tài)。目前認(rèn)為，ITP發(fā)病與T細(xì)胞的損傷、細(xì)胞因子失衡和骨髓微生態(tài)的變化相關(guān)[1]。隨著相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)血小板生成素（thrombopoietin，TPO）可以直接促進(jìn)血小板生成，且重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）作為二線治療藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，但是其單藥的使用緩解率并不理想，往往與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)重組人白介素11（recombinant human interleukin 11，rhIL-11）也可促進(jìn)血小板生成，在ITP的治療中發(fā)揮重要作用，為尋找療效更好的臨床用藥方案，本研究系統(tǒng)觀察并比較了rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍與rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍兩種方案在ITP治療中的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選取2016年9月至2018年9月收治的80例ITP患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為16～80歲，男女不限。（2）ITP患者符合《成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2016年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性血小板減少性疾?。唬?）妊娠或哺乳患者，嚴(yán)重心肺及肝腎功能異常、感染、精神病患者；（3）入組前使用rhTPO、rhIL-11者。

1.2 病例一般資料本研究共納入80例患者。觀察組40例，其中男16例，女24例，平均年齡（50.35±18.15）歲，平均病程（4.85±1.21）年，平均血小板計(jì)數(shù)8.9×109/L，均使用rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍治療；對(duì)照組40例，其中男14例，女26例，平均年齡（47.65±18.61）歲，平均病程（4.72±1.08）年，平均血小板計(jì)數(shù)9.6×109/L，均使用IL-11聯(lián)合甲潑尼龍治療，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 研究對(duì)象的一般資料Tab.1 General data of research subjects

1.3 治療方法

1.3.1 治療藥物rhTPO（國藥準(zhǔn)字S20050049），由沈陽三生制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)；rhIL-11（國藥準(zhǔn)字S20053046），由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)；甲潑尼龍（H20080284），由Pfizer Manufacturing Belgium NV生產(chǎn)。

1.3.2 用藥方法觀察組40例患者予以rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍治療，對(duì)照組40例患者為rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍治療。甲潑尼龍1 mg/（kg·d）靜脈給藥，rhTPO 15 000 IU/d皮下注射，rhIL-11 1.5 mg/d皮下注射，rhTPO、rhIL-11療程均為14 d，若療程不足14 d，血小板＞ 100× 109/L，停用rhTPO、rhIL-11。若出現(xiàn)低鉀血癥、血糖升高、血壓升高等不良反應(yīng)，予以補(bǔ)鉀、降血糖、降血壓等對(duì)癥治療；若出現(xiàn)心律失常等并發(fā)癥，則立即停用rhTPO、rhIL-11。

1.3.3 觀察指標(biāo)治療前患者血常規(guī)，第3、6、9、12、15天血常規(guī)，并觀察治療期間有無發(fā)熱、肌肉酸痛、低鉀血癥、血糖升高、血壓升高、消化道潰瘍、心律失常等可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)估（1）完全反應(yīng)（CR）：治療后PLT≥100× 109/L，且沒有出血。（2）有效（R）：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒有出血。（3）無效（NR）：治療后PLT＜100×109/L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后血小板水平變化分別在治療前（第0天）和第3、6、9、12、15天檢測(cè)兩組患者血小板水平，在第0天（治療前）兩組血小板水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第3天、第6天觀察組血小板水平高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第12天、第15天兩組血小板水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在第9天患者兩組血小板水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、圖1。

2.2 兩組治療15d CR率比較 rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組為75%，rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組為70%（P＞0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.125，P=0.723）。

2.3 藥物不良反應(yīng)rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組、rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組治療前后白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、肝腎功能均無明顯變化，且兩組相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組為30%，rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組為40%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.44，P=0.507）。見表3。

表2 兩組治療后血小板計(jì)數(shù)比較Tab.2 Comparisons of platelet count between two groups after treatment ±s

表2 兩組治療后血小板計(jì)數(shù)比較Tab.2 Comparisons of platelet count between two groups after treatment ±s

注：rhTPO+甲潑尼龍治療組與rhIL-11+甲潑尼龍治療組血小板水平相比較，*P＜0.05；rhTPO+甲潑尼龍治療組與rhIL-11+甲潑尼龍治療組血小板水平相比較，#P＞0.05

治療時(shí)間rhTPO+甲潑尼龍組（PLT×109/L）rhIL-11+甲潑尼龍組（PLT×109/L）第0天10.10±6.17#8.40±6.10第3天30.60±12.92#24.20±13.85第6天65.55±34.08#50.60±35.81第9天105.2±41.07*69.65±33.90第12天120.7±42.69#115.2±33.75第15天142.35±69.77#136.35±45.83

圖1 rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組與rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組治療后血小板變化趨勢(shì)圖Fig.1 Trend chart of platelet changes in rhTPO combined with methylprednisolone group and rhIL-11 combined with methylprednisolone group after treatment

3 討論

盡管調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞活性受損在血小板破壞中起著關(guān)鍵作用，但也可能涉及其他方面免疫異常[3]。ITP患者外周血中的髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）較正常人明顯減少?？赡軈⑴c改變ITP患者免疫失衡狀態(tài)[4]。研究[5]認(rèn)為，ITP是以孤立性血小板減少和出血風(fēng)險(xiǎn)增加為特征，但也與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。脾切除術(shù)在治療成人及兒童慢性免疫性血小板減少癥中具有較好的療效，但多不作為首選治療方案[6]。ITP的一線治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、抗Rh（D），其中免疫球蛋白費(fèi)用貴，且療效不能維持，限制其臨床應(yīng)用。聯(lián)合用藥是目前ITP治療的新策略，尤其用于難治性ITP往往是有效的，特別是對(duì)于單藥治療無效者[7]。近年來，rhTPO和rhIL-11在臨床上治療ITP取得較好的療效，但多是聯(lián)合用藥。

表3 rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組與rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組不良反應(yīng)比較Tab.3 Comparison of adverse reactions between rhTPO combined with methylprednisolone group and rhIL-11 combined with methylprednisolone group 例

rhTPO是用基因重組技術(shù)獲得的糖蛋白分子，并具有與內(nèi)源性TPO相似的作用，促進(jìn)早期巨核細(xì)胞系祖細(xì)胞增殖分化，加快血小板從巨核細(xì)胞的釋放[8]，不僅如此，最新研究發(fā)現(xiàn)，TPO可能同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用，改善調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能，使部分ITP患者在停用rhTPO后仍能保持PLT穩(wěn)定[9]。有研究指出血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）用于治療慢性免疫性血小板減少癥，且取得較好療效[10]。WANG 等[11]研究指出，在初診的成人ITP患者治療中，HD-DXM聯(lián)合rhTPO療效優(yōu)于HD-DXM單一療法，這種聯(lián)合用藥有望成為治療成人ITP一種可行的一線治療方案。長期使用TPO-RA治療慢性免疫性血小板減少癥患者，能有效維持血小板在50×109/L以上，明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)[12]，且在兒童ITP治療中可減少不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。TPO-RA推薦用于脾切除術(shù)后復(fù)發(fā)或有脾切除術(shù)禁忌癥的ITP患者，且對(duì)于大多數(shù)慢性ITP患者是有效的[14]。劉新光等[15]研究得出rhTPO聯(lián)合LD-RIT治療激素?zé)o效/復(fù)發(fā)的ITP患者，可快速提升血小板水平，顯著縮短起效時(shí)間，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

rhIL-11治療免疫性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytope，ITP），能有效糾正Th1、Th2細(xì)胞和IMB的失衡。t-bet和gata-3在ITP患者中的平衡[16]。成年初診原發(fā)ITP患者，尤其是出血評(píng)分高危者，接受rhIL-11聯(lián)合HD-DXM治療有利于提高患者血小板恢復(fù)水平及延長療效持續(xù)時(shí)間，且安全有效[17]，在重癥ITP患者治療中，rhIL-11聯(lián)合激素能在短時(shí)間內(nèi)快速提升患者血小板數(shù)，并迅速控制出血癥狀，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，是一種快速有效的治療方法。有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)得出，用rhIL-11治療小鼠ITP可導(dǎo)致血小板數(shù)量明顯增加[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)在第3天、第6天rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍治療組血小板水平較rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組升高，雖然無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在第6天時(shí)，rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組血小板水平已高于50×109/L。在第9天，rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍治療組血小板水平較rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組明顯升高，在治療2周后兩組血小板水平及CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此推測(cè)，在治療ITP患者的過程中，rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍較rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍能更早、更快的提升患者血小板。這可能與rhTPO不僅能促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖分化、促進(jìn)血小板的釋放有關(guān)，還與其對(duì)骨髓免疫微環(huán)境的調(diào)控有關(guān)。因此，對(duì)血小板數(shù)目極低，且伴有皮膚、黏膜出血表現(xiàn)的ITP患者，選擇rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍治療能更快提高患者血小板至安全水平，并降低患者顱內(nèi)、消化道等重要臟器的出血風(fēng)險(xiǎn)。但是兩種治療方案在治療2周后，患者血小板均能得到明顯提升，血小板水平無明顯差異，這可能與激素在治療中起主要作用，而rhTPO和rhIL-11在治療中起協(xié)同作用相關(guān)。

從安全性分析，rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組、rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組均有少量出現(xiàn)血糖、血壓升高、低鉀血癥等不良反應(yīng)，考慮為激素的副作用所致，rhIL-11聯(lián)合甲潑尼龍組出現(xiàn)2例患者心房顫動(dòng)、rhTPO聯(lián)合甲潑尼龍組出現(xiàn)2例肌肉酸痛，考慮與rhIL-11、rhTPO的副作用相關(guān)，經(jīng)過對(duì)癥處理及停藥后好轉(zhuǎn)。上述不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于單中心研究，樣本量收集較少，對(duì)ITP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，藥物在ITP治療中的具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究。