張輝，莊萬(wàn)強(qiáng)，唐毅，雷海，田鵬，賴國(guó)超

深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)是在多種因素影響下血黏度上升和血管壁受損以致凝血系統(tǒng)異常激活從而形成的深靜脈阻塞[1]，DVT為下肢骨折手術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，且致死率極高。目前DVT常用的篩查指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)室診斷、DVT可能性綜合評(píng)分和影像學(xué)診斷三大類。但由于DVT的臨床癥狀缺乏特異性，容易造成誤診和漏診，因此尋找可有效預(yù)測(cè)DVT形成的指標(biāo)具有重要的臨床意義。D-二聚體(D-Dimer,D-D)是檢測(cè)DVT的常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，具有較好的靈敏度，但D-D僅可反映血凝塊的降解水平，難以及時(shí)反映血液凝集狀況[2]。而纖維蛋白單體(fibrin monomer， FM)作為纖溶前標(biāo)志物，可能對(duì)血管內(nèi)凝血和血栓形成具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究重點(diǎn)探討術(shù)后D-D和FM聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)DVT形成中的價(jià)值，為臨床診斷提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2017年12月四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院骨二科診治的老年髖部骨折患者170例作為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料采集完整且接受隨訪追蹤；(2)手術(shù)前后未行血栓預(yù)防治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除DVT外患有其他凝血異常疾病者；(2)近期有大出血史；(3)近期服用過(guò)抗凝或影響纖溶功能藥物者；(4)并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者。將觀察組根據(jù)術(shù)后超聲檢查是否并發(fā)DVT分為血栓亞組和非血栓亞組。血栓亞組32例，男18例，女14例，年齡63～86(73.50±19.33)歲；非血栓亞組138例，男70例，女68例，年齡60～87(72.50±16.17)歲。另選擇同期在醫(yī)院健康體檢者150例作為健康對(duì)照組，男78例，女72例，年齡60～85(62.34±17.66)歲。3組性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)與方法

1.2.1 血漿D-D和FM檢測(cè)：觀察組患者于術(shù)前1 d及術(shù)后3 d、7 d、14 d，健康對(duì)照組于體檢時(shí)，采集空腹靜脈血并置于0.109 mol/L枸櫞酸鈉真空抗凝采血管內(nèi)，血標(biāo)本和抗凝液體積比例為9∶1，采用3 000 r/min離心5 min，即刻分離血漿并于-20℃保存，在2 h內(nèi)采用膠乳免疫比濁法進(jìn)行D-D和FM檢測(cè)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。D-D檢測(cè)試劑盒、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品均為日本積水醫(yī)療株式會(huì)社提供，F(xiàn)M檢測(cè)試劑、檢測(cè)儀和緩沖液均為法國(guó)Diagnostica Stago公司提供。

1.2.2 彩色多普勒超聲檢查：所有患者均于術(shù)前1 d及術(shù)后3 d、7 d、14 d行EPIQ-7C彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭Philips公司)檢查，隨訪至術(shù)后60 d，判斷是否出現(xiàn)DVT。彩色多普勒超聲下深靜脈血栓的判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)靜脈管徑顯著增粗；(2)血管腔內(nèi)無(wú)回聲或低回聲；(3)多普勒信號(hào)異常，按壓遠(yuǎn)心端肢體時(shí)近心端血流加速減弱，遠(yuǎn)心端血流信號(hào)呈連續(xù)性。血流期相性消失，對(duì)Valsalva運(yùn)動(dòng)反應(yīng)減弱或完全消失；(4)可壓縮性消失；(5)形成側(cè)支循環(huán)。

1.3 ROC曲線分析 采用受試者D-D和FM指標(biāo)繪制ROC曲線圖，計(jì)算D-D和FM工作特性曲線下面積(area under the curve，AUC)，評(píng)估其對(duì)DVT的聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值。并評(píng)價(jià)據(jù)此得出的特異度、敏感度和約登指數(shù)，其指標(biāo)數(shù)值越大，表明預(yù)測(cè)價(jià)值越高。

2 結(jié) 果

2.1 健康對(duì)照組及血栓亞組、非血栓亞組D-D和FM水平比較 血栓亞組D-D水平于術(shù)前1 d、術(shù)后各時(shí)點(diǎn)均高于健康對(duì)照組和非血栓亞組，F(xiàn)M水平于術(shù)后各時(shí)點(diǎn)均高于健康對(duì)照組和非血栓亞組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 FM和D-D水平預(yù)測(cè)DVT的ROC曲線分析 D-D診斷DVT的截值為9.55 mg/L，F(xiàn)M診斷DVT的截值為20.54 mg/L。D-D聯(lián)合FM預(yù)測(cè)DVT的AUC、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)均高于單項(xiàng)FM預(yù)測(cè)；而AUC、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、約登指數(shù)均高于單項(xiàng)D-D預(yù)測(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2和圖1。

表1 健康對(duì)照組及血栓亞組、非血栓亞組D-D和FM水平比較

注：與本亞組術(shù)前1 d比較，aP<0.05；與健康對(duì)照組比較，bP<0.05

圖1 FM、D-D及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)DVT的ROC曲線分析

2.3 血栓亞組D-D和FM水平改變與超聲異常時(shí)期比較 血栓亞組32例患者的FM和D-D水平檢測(cè)顯示，F(xiàn)M水平超過(guò)截值主要出現(xiàn)在術(shù)后3 d、7 d和14 d,而D-D水平超過(guò)截值在術(shù)前1 d開(kāi)始出現(xiàn)，并持續(xù)保持高水平。影像學(xué)異常多發(fā)生在術(shù)后7 d和術(shù)后14 d，前期較少，見(jiàn)表3。

3 討 論

深靜脈血栓是髖部骨折術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，屬于下肢靜脈回流障礙性疾病。由于髖部骨折手術(shù)患者常伴有血管損傷，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度釋放纖溶激活因子和凝血因子[3]，使血液處在高凝狀態(tài)，并且患者術(shù)后活動(dòng)困難，血流緩慢，容易形成DVT。DVT缺乏特異性的臨床癥狀，因此需要輔以實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等手段進(jìn)行確診。

本研究結(jié)果顯示，血栓亞組和非血栓亞組術(shù)前1 d D-D水平升高，與健康對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)M水平在術(shù)前與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但根據(jù)D-D和FM檢測(cè)原理，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量凝血因子后，纖維蛋白原首先形成FM，進(jìn)而聚合成纖維蛋白多聚物，再在活化的X因子和相關(guān)酶作用下由纖溶酶降解為D-D及其他產(chǎn)物[4-5]。因此，在DVT的形成過(guò)程中FM先于D-D出現(xiàn)。本次研究結(jié)果顯示，術(shù)前1 d開(kāi)始有34.38%的DVT患者D-D異常升高超過(guò)截值，而FM水平升高多集中在術(shù)后3 d和術(shù)后7 d，本研究和血栓形成原理不符的可能原因是D-D水平升高不僅來(lái)源于血栓形成和發(fā)展，臥床、外傷及其他非病理性因素(遺傳、性別等)都可能造成血管損傷[6]，而老年患者血管彈性降低、血管硬化[7]，更易造成血管損傷使D-D水平顯著升高。郭雪梅等[8]研究顯示60歲以下骨科手術(shù)患者D-D截值為3.64 mg/L，與本研究的9.55 mg/L相差較大，說(shuō)明年齡可能是影響骨科手術(shù)患者D-D水平的重要因素，因此，D-D檢測(cè)在預(yù)測(cè)老年患者DVT中的價(jià)值可能較年輕患者更低。而FM升高多集中于術(shù)后3 d和術(shù)后7 d，提示FM受其他因素干擾的可能性更小，但有關(guān)FM臨界值的相關(guān)文獻(xiàn)較少，有待進(jìn)一步研究論證。

FM在DVT中的預(yù)測(cè)價(jià)值研究較少，而D-D是目前臨床上檢測(cè)DVT的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外研究也較多，D-D作為纖溶標(biāo)志物，其異常增高能夠反映纖溶系統(tǒng)的激活和亢進(jìn)程度，其檢測(cè)的較高敏感度和陰性預(yù)測(cè)值得到了大量研究支持[9-10]，與本次研究結(jié)論基本相符，本次研究中D-D預(yù)測(cè)DVT的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值較高，分別為91.60%和86.90%，但值得注意的是，D-D預(yù)測(cè)DVT的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，分別為41.50%和62.10%。可能的原因是D-D升高提示血液高凝狀態(tài)，但凝血功能異常、栓塞性疾病、外傷、手術(shù)、惡性腫瘤等因素均可能造成D-D水平升高[11-12]，因此D-D用以排除DVT價(jià)值較高，但預(yù)測(cè)和診斷DVT較容易引起誤診。本次研究中FM檢測(cè)預(yù)測(cè)DVT相較于D-D檢測(cè)，敏感度和陰性預(yù)測(cè)值略低，但特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值顯著增加，與黃帥豪等[13]、Bester等[14]研究相似。因此D-D聯(lián)合FM檢測(cè)可以彌補(bǔ)單獨(dú)檢測(cè)的局限性，在一定程度上提高檢測(cè)的敏感度(90.80%)和特異度(76.00%)，對(duì)DVT的早期診斷具有較高價(jià)值。

表2 FM、D-D及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)靜脈血栓的敏感度和特異度比較

注：與FM聯(lián)合D-D檢測(cè)比較，aP<0.05；與D-D單獨(dú)檢測(cè)比較，bP<0.05

表3 血栓亞組各時(shí)點(diǎn)FM、 D-D檢測(cè)陽(yáng)性和影像學(xué)異常結(jié)果 [例(%)]

本研究顯示，彩色多普勒超聲影像學(xué)改變多發(fā)生于術(shù)后7 d，而FM水平和D-D水平升高均早于影像學(xué)改變，能夠在血栓形成和發(fā)展早期進(jìn)行提示，因此對(duì)于DVT早期診斷、早期治療具有重要意義。不僅如此，影像學(xué)檢查花費(fèi)較高[15]，可能會(huì)造成患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此在DVT診斷中，D-D聯(lián)合FM檢測(cè)相較于影像學(xué)診斷，具有較高的早期預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

張輝：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；莊萬(wàn)強(qiáng)：提出研究思路，分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；唐毅：實(shí)施研究過(guò)程，論文審核；雷海：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；田鵬：課題設(shè)計(jì)；賴國(guó)超：資料搜集