熊家瑞，黎明江，黃亞敏，全力力，羅群華

全球范圍內(nèi)，每年大約有500萬(wàn)冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是冠狀動(dòng)脈介入治療的一個(gè)重要并發(fā)癥和難題。臨床裸金屬支架植入后ISR的發(fā)生率為20%～35%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架通過(guò)抑制支架植入術(shù)后旺盛的新內(nèi)膜增生，從而大大降低了冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架再狹窄和靶病變?cè)傺芑娘L(fēng)險(xiǎn)。但是臨床實(shí)踐中藥物洗脫支架者術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率依舊高于10%[2]。現(xiàn)回顧性分析冠心病患者107例PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的臨床特點(diǎn)及可能的危險(xiǎn)因素，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年4月—2018年4月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治入院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者107例，根據(jù)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果是否存在ISR(PCI術(shù)后冠脈動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)支架本身及支架邊緣5 mm內(nèi)管腔丟失大于50%[3])進(jìn)行分組，合并ISR者33例為ISR組，無(wú)ISR者74例為對(duì)照組。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈造影顯示至少1支血管狹窄≥75%且診斷為冠心病，并成功接受PCI術(shù)植入藥物洗脫支架；②術(shù)后對(duì)所有患者隨訪，PCI術(shù)后1年內(nèi)來(lái)院復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有活動(dòng)性出血；②凝血機(jī)制障礙，嚴(yán)重未能控制的高血壓；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④合并腫瘤活動(dòng)期患者；⑤近期或住院期間有手術(shù)史；⑥急或慢性感染加重期者；⑦過(guò)敏體質(zhì)以及妊娠期或哺乳期婦女；⑧臨床資料不完整者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集：包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、冠心病類(lèi)型；所有患者支架植入術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板聚集治療(阿司匹林腸溶片+硫酸氯吡格雷片)，并常規(guī)進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療。

1.3.2 血液生化檢測(cè)：患者入院后24 h內(nèi)采集空腹肘靜脈血5 ml并由武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成檢測(cè)。(1)血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)；(2)血糖/血脂：空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；(3)凝血指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)；(4)其他指標(biāo)：血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。均用日本Olympus AU2700 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3.3 冠狀動(dòng)脈造影與狹窄程度評(píng)定： 由≥2名具有豐富冠心病介入治療經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科專(zhuān)業(yè)人員完成。冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)定，采用Gensini積分系統(tǒng)對(duì)狹窄程度進(jìn)行評(píng)分，管腔狹窄≤25%記1分，>25%～50%記2分，>50%～75%記4分，>75%～90%記8分，>90%～99%記16分，>99%記32分；不同狹窄冠狀動(dòng)脈節(jié)段按Gensini評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)乘以相應(yīng)系數(shù)；每例患者冠狀動(dòng)脈狹窄積分為各分支積分之和[4]。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者在年齡、合并高血壓、飲酒史、冠心病類(lèi)型方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而在性別、合并糖尿病、吸煙史方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組血液生化指標(biāo)比較 2組患者在白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值與血肌酐方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，但空腹血糖、總膽固醇、尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 2組冠狀動(dòng)脈造影情況比較 2組患者在冠狀動(dòng)脈病變部位、病變數(shù)量方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但Gensini積分?jǐn)?shù)值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)將Gensini積分分成低、中、高分3類(lèi)，其中在低分和高分中，2組患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 ISR病變的Logistic回歸分析 以糖尿病史、吸煙史、總膽固醇、血尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白、Gensini積分為自變量，以PCI術(shù)后1年是否發(fā)生支架內(nèi)再狹窄為因變量，納入模型進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示糖尿病史、吸煙史、PCI術(shù)前高總膽固醇、高尿酸、高超敏C反應(yīng)蛋白水平是PCI術(shù)后1年發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素。同時(shí)ISR發(fā)生與 Gensini積分?jǐn)?shù)值無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，但通過(guò)對(duì)Gensini積分分成3類(lèi)，發(fā)現(xiàn)高分與ISR的發(fā)生呈正相關(guān)(P<0.01)，見(jiàn)表4。

3 討 論

雖然冠狀動(dòng)脈支架的應(yīng)用使冠心病患者的臨床癥狀和手術(shù)結(jié)果有了顯著地改善，但隨著時(shí)間的推移，支架植入術(shù)的長(zhǎng)期效果仍然受到支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重制約。因此，尋找ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行提前干預(yù)和風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)，有利于ISR發(fā)生率的進(jìn)一步降低。有研究表明在冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后的病變內(nèi)皮損傷處有大量炎性細(xì)胞聚集，其通過(guò)分泌炎性因子、細(xì)胞因子以及趨化因子等來(lái)刺激血管平滑肌細(xì)胞的遷移與過(guò)度增殖，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分泌，共同作用下引起血管組織重構(gòu)和肉芽組織的增生，從而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的產(chǎn)生。此外，冠狀動(dòng)脈狹窄的主要成分為新生內(nèi)膜的異常增生，血管內(nèi)皮損傷后，增生的內(nèi)皮以及內(nèi)膜中炎性反應(yīng)—纖維增生性反應(yīng)都可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化致使內(nèi)膜增生[5-6]。同時(shí)冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)也會(huì)使血管內(nèi)皮受損，引發(fā)內(nèi)皮下基質(zhì)暴露在血液中，促使血小板的黏附與聚集，從而產(chǎn)生血栓，導(dǎo)致血管管腔狹窄，這也是支架內(nèi)再狹窄加重的又一個(gè)關(guān)鍵因素[7-9]?？傊?，內(nèi)皮損傷是啟動(dòng)因素，炎性反應(yīng)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管重構(gòu)是最終結(jié)果，對(duì)內(nèi)皮損傷因素進(jìn)行控制，減少血管炎性反應(yīng)，可以減少I(mǎi)SR的產(chǎn)生。

表2 2組患者血液生化指標(biāo)比較

表3 2組患者冠狀動(dòng)脈病變情況比較

表4 ISR病變的Logistic回歸分析

本研究顯示，107例入選患者中33例出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，占總?cè)藬?shù)的30.8%，發(fā)生率仍處于較高水平，成為影響PCI患者預(yù)后的主要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)男性PCI術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率高于女性(P<0.05)，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)吸煙史是ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有可能是男性患者吸煙率遠(yuǎn)大于女性所致。吸煙是公認(rèn)的冠心病的危險(xiǎn)因素，與不吸煙相比，吸煙者冠心病的發(fā)病率和病死率高出2～6倍。吸煙會(huì)使血管動(dòng)脈壁氧合不足，內(nèi)膜下層脂肪酸合成增多，前列環(huán)素釋放減少，血小板易在動(dòng)脈壁黏附聚集。此外吸煙還會(huì)使血清膽固醇含量上升，引起動(dòng)脈粥樣硬化，致使ISR更易形成。糖尿病患者由于血糖的高滲透作用，損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致炎性反應(yīng)，從而引起凝血因子的生成破壞失衡,導(dǎo)致血栓形成。有研究指出冠心病患者的糖化血紅蛋白水平越高，冠狀動(dòng)脈病變程度更為廣泛，累及血管數(shù)量更多，狹窄程度也越嚴(yán)重，PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)也越高[10-11]。同樣本研究結(jié)果也提示糖尿病史是1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。

高尿酸水平、高脂血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以增加冠心病的發(fā)病率和病死率。有研究顯示人體尿酸分泌增多會(huì)促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，加重冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致血小板聚集，促使血栓形成，還會(huì)在血管壁形成結(jié)晶狀沉積，引起動(dòng)脈壁增厚,促使冠狀動(dòng)脈管腔不斷變窄[12]，同時(shí)尿酸還能直接刺激血管平滑肌細(xì)胞增生[13]，這些原因都會(huì)加重動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而使支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率增加。而高總膽固醇患者血管內(nèi)皮受損，血管內(nèi)壁完整性和通透性受到破壞，動(dòng)脈硬化加劇，影響PCI術(shù)后血運(yùn)重建效果，進(jìn)而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。本研究結(jié)果顯示PCI術(shù)前高尿酸、高總膽固醇是1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，而本研究顯示LDL-C對(duì)冠狀動(dòng)脈支架再狹窄的發(fā)生沒(méi)有明顯的影響 (P>0.05) 。這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者的研究結(jié)果并不一致，可能是由于臨床他汀類(lèi)藥物在冠心病預(yù)防上的大量應(yīng)用或者本研究樣本數(shù)據(jù)量過(guò)少所致，需進(jìn)一步研究與論證。

炎性反應(yīng)是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的重要機(jī)制。hs-CRP是炎性反應(yīng)的主要標(biāo)志物，在動(dòng)脈粥樣硬化病變中，可隨炎性細(xì)胞因子釋放入血，從而導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于血管壁，造成血管損傷而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[14-16]。同時(shí)hs-CRP可以使血管內(nèi)皮損傷處聚集單核細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子,加強(qiáng)局部血栓的形成[17]。大量研究表明hs-CRP水平對(duì)于預(yù)測(cè)心血管病事件的發(fā)生及冠狀動(dòng)脈狹窄程度具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，ISR組患者PCI術(shù)前hs-CRP水平高于對(duì)照組，多因素Logistic回歸分析表明PCI術(shù)前高h(yuǎn)s-CRP水平是發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明hs-CRP水平與動(dòng)脈粥樣硬化及PCI術(shù)后1年內(nèi)ISR的發(fā)生關(guān)系密切。因此hs-CRP水平可以作為影響PCI術(shù)后ISR發(fā)生的因素,對(duì)其水平進(jìn)行分析可及時(shí)評(píng)估患者PCI術(shù)后預(yù)后情況。

本研究還表明Gensini積分越高，冠狀動(dòng)脈病變情況越復(fù)雜，狹窄程度越嚴(yán)重，植入支架數(shù)目越多，發(fā)生ISR的可能性越高。多因素Logistic回歸分析表明高分患者(Gensini積分>64分)與ISR的發(fā)生呈正相關(guān)，是1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)前降支發(fā)生ISR明顯高于回旋支和右冠狀動(dòng)脈。有研究表明支架植入的數(shù)量越多，病變血管腔直徑越小、病變部位越長(zhǎng)，發(fā)生ISR的可能性就越大[18]。

指導(dǎo)PCI術(shù)后患者出院后養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，如戒煙，低鹽、低脂、低嘌呤飲食，同時(shí)積極治療相關(guān)疾病如糖尿病、高尿酸血癥、高脂血癥，將血糖、血尿酸、血脂控制在正常范圍內(nèi)，也要加強(qiáng)對(duì)冠狀動(dòng)脈Gensini積分高分(>64分)、PCI術(shù)前高h(yuǎn)s-CRP水平患者的院外監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)異常及時(shí)就醫(yī)，能降低臨床ISR的發(fā)生率及病死率。本研究也存在諸多不足，納入的病例數(shù)不足，研究隨訪時(shí)間較短，且為單中心研究，結(jié)果可能有一定的偏移，需納入多中心數(shù)量更多的病例來(lái)進(jìn)一步完善。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

熊家瑞：研究構(gòu)思，選擇課題，課題設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫(xiě)；黎明江：修改論文，論文審核；黃亞敏、全力力、羅群華：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理，數(shù)據(jù)獲取，參與撰寫(xiě)