岳萬波 徐倩玥 余 紅

肥大細(xì)胞增生癥(mastocytosis, MC)是以肥大細(xì)胞在皮膚或其他組織器官異常增生為特征的一組疾病。該病發(fā)病率為0.01%，并且以每年5～10/百萬的增長率逐年遞增。2/3的患者為兒童，發(fā)病率無性別、種族、環(huán)境、社會經(jīng)濟(jì)學(xué)差異[1]。MC的預(yù)后及治療與疾病分型密切相關(guān)。本文對該病的分型、最新的發(fā)病機(jī)制、目前常用和新興治療方法進(jìn)行綜述。

1 肥大細(xì)胞增生癥的分型和診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨著對MC發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)的進(jìn)一步認(rèn)識，2016年WHO更新了MC的分型[2]和診斷標(biāo)準(zhǔn)。具體分類為：皮膚型肥大細(xì)胞增生癥(cutaneous mastocytosis, CM)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(systemic mastocytosis, SM)、肥大細(xì)胞肉瘤。皮膚型又分為斑丘疹型(或稱色素蕁麻疹型MPCM)、皮膚彌漫型(DCM)、皮膚肥大細(xì)胞肉瘤。系統(tǒng)性又被分為惰性(ISM)、隱匿性(SSM)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥伴血液系統(tǒng)腫瘤(SM-AHN)、侵襲性(ASM)、肥大細(xì)胞白血病(MCL)。

WHO于2001年制定了SM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并先后于2008、2016年更新，SM最新診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 2016年WHO關(guān)于SM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

注：凡有主要標(biāo)準(zhǔn)+一項次要標(biāo)準(zhǔn),或有3項次要標(biāo)準(zhǔn)，均可診斷為SM

2 病因及發(fā)病機(jī)制

正常肥大細(xì)胞起源于骨髓中的CD34+多能干細(xì)胞，以CD34+/CD117+無顆粒單核細(xì)胞形態(tài)進(jìn)入外周循環(huán)，之后在干細(xì)胞因子(stem cell factor, SCF)的調(diào)控下，獲得形態(tài)和功能上的成熟[4]，表達(dá)FcεRI、類胰蛋白酶、糜酶和組胺。在此調(diào)控過程中，干細(xì)胞因子與其受體(stem cell factor receptor, SCFR)結(jié)合是重要一環(huán)。c-Kit作為SCFR重要成員之一，與SCF結(jié)合后可激活下游信號分子，產(chǎn)生強(qiáng)大的級聯(lián)式反應(yīng)。迄今為止，二聚化結(jié)構(gòu)及磷脂酰肌醇3’-激酶(PI3K)、JAK-STAT等十幾條激酶介導(dǎo)的信號通路均被證實與c-Kit的活化密切相關(guān)[5]。CD34+多能干細(xì)胞表達(dá)一套早期造血和髓系標(biāo)記物，以及多種細(xì)胞因子、趨化因子受體和粘附分子。在肥大細(xì)胞成熟過程中，其中一些分子表達(dá)保持不變或增加(如CD117、CD45、CD13)，而另一些分子則表達(dá)減少甚至不再表達(dá)(如CD2、CD25)。

目前認(rèn)為，MC的發(fā)病與KIT基因突變密切相關(guān)[5]。KIT獲得性突變導(dǎo)致干細(xì)胞因子受體(SCFR)獨(dú)立活化，無性擴(kuò)增，呈現(xiàn)不受控制的激活狀態(tài)。c-Kit與SCF結(jié)合后，經(jīng)多條激酶介導(dǎo)的信號通路，產(chǎn)生級聯(lián)式反應(yīng)，破壞其表面分子的表達(dá)(最常見的為CD2、CD25高表達(dá))，繼而引起肥大細(xì)胞異常增殖，組織或器官肥大細(xì)胞負(fù)荷量增加，引起肥大細(xì)胞增生癥的發(fā)病。根據(jù)肥大細(xì)胞侵犯的部位不同分為皮膚型和系統(tǒng)性。MC中KIT相關(guān)基因突變本質(zhì)是CD2、CD25異常表達(dá)。CD25更具有特異性，診斷SM的敏感性高達(dá)100%，特異性為99%[6]，是診斷SM最可靠的免疫組化標(biāo)記物。

此外，通過其他生物途徑抑制肥大細(xì)胞凋亡也可能參與肥大細(xì)胞增生癥的發(fā)病，但目前尚未被證實。

患者最常見的突變位點(diǎn)是KIT表達(dá)基因816位點(diǎn)的[7]纈氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘於彼幔撏蛔兾挥诹姿徂D(zhuǎn)移酶受體上，可導(dǎo)致肥大細(xì)胞膜旁區(qū)域構(gòu)型改變(二聚化)進(jìn)而使細(xì)胞活化。高于80%的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(SM)中均有KIT D816V突變，還有20多種其它位點(diǎn)突變也可導(dǎo)致發(fā)病，如V560G, D815K, D816Y, VI816_816, D816F, D816H, 和D820G，但突變概率遠(yuǎn)較D816V小。

KIT突變效應(yīng)[8]對MC臨床表現(xiàn)的影響與突變細(xì)胞的成長階段有關(guān)，發(fā)生在多能干細(xì)胞階段傾向于惡性SM，相反發(fā)生在成熟肥大細(xì)胞階段突變則會偏向良性。分子層面上，免疫表型可反映骨髓肥大細(xì)胞的成熟狀態(tài)，且與預(yù)后相關(guān)[9]。例如，惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(ISM)具有較好的預(yù)后，其特點(diǎn)是免疫表型較為成熟，其中包括CD117，F(xiàn)CεRI高表達(dá)，CD34、CD2、CD25低表達(dá)。相比之下，侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后較差的變異型ASM和MCL通常表現(xiàn)出不成熟的免疫表型特征。其中包括CD25、CD123和HLA-DR表達(dá)的增加，CD117和FCεRI以及細(xì)胞質(zhì)酶的表達(dá)降低。除KIT基因外，尚有其他相關(guān)基因與MC發(fā)病相關(guān)。2017年一項樣本量為70個SM患者的新一代基因測序發(fā)現(xiàn)：最常見的受累基因[10]是TET2(47%),SRSF2(43%),ASXL1(29%),RUNX1(23%),JAK2(16%),N/KRAS(14%),CBL(13%),和EZH2(10%)。這些突變并不特異，在骨髓增殖性腫瘤(MPN)、骨髓異常增生綜合癥(MDS)中也可出現(xiàn)，而且似乎先于KIT相關(guān)位點(diǎn)的突變，并與KIT D816V共表達(dá)，這種現(xiàn)象在SM-AHN患者中尤為常見。例如，腫瘤抑制基因TET2突變與KIT D816V具有協(xié)同作用，增強(qiáng)其致癌能力，導(dǎo)致侵襲性SM的發(fā)病。

3 MC的治療

MC的預(yù)后及治療方法與疾病分型密切相關(guān)。皮膚肥大細(xì)胞增生癥(CM)多于兒童時期發(fā)病，>80%僅累及皮膚，預(yù)后良好，且青春期前可自愈[11]。系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(SM)則大多成人階段發(fā)病，可持續(xù)終身。SM均有皮外累及，最常見的是骨髓、胃腸道，淋巴結(jié)、脾臟、肝臟也會受累。MC通常為良性，僅少數(shù)是惡性疾病。一項用Pub Med和Ovid數(shù)據(jù)庫對過去15年內(nèi)(2001年1月至2016年12月)發(fā)表的研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析[12]，共審閱了634篇論文，得出以下結(jié)論：皮膚型肥大細(xì)胞增多細(xì)胞肉瘤的完全緩解率為10%(95% CI:4.8%～15.1%),色素性蕁麻疹的完全緩解率是1.9%(95% CI:0.5%～4.3%)。彌漫性皮膚肥大細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥無法得到完全緩解。CM的治療原則大多為對癥治療[13]，SM的治療仍在探索階段，基于MC發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡釋，近年來新興治療方法逐漸從理論向臨床過渡。

3.1 經(jīng)典療法 皮膚型肥大細(xì)胞增生癥(CM)臨床癥狀是肥大細(xì)胞介質(zhì)(組胺，類胰蛋白酶，白三烯，前列腺素，細(xì)胞因子)釋放到外周組織導(dǎo)致的。常見的癥狀有：面色潮紅、蕁麻疹、皮膚瘙癢或疼痛、組織水腫、低血壓、急性胃黏膜損傷、血管神經(jīng)性水腫等[14]。臨床上可根據(jù)檢測血液或尿液中的肥大細(xì)胞介質(zhì)或組織活檢診斷。治療主要是避免誘發(fā)因素和藥物抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放引起的臨床癥狀。目前常用藥物有：阿司匹林、抗組胺藥物、PPi、口服或外用糖皮質(zhì)激素。常用的藥物有色甘酸鈉，口服可用于緩解皮膚瘙癢或疼痛及胃腸道癥狀；外用可減輕皮膚瘙癢癥狀。該療法已被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲以上兒童的肥大細(xì)胞增多癥，劑量不應(yīng)超過每日80 mg/Kg[11]。

3.2 新的治療方法

3.2.1 酪氨酸激酶抑制劑(TKI) 由于超過80% MC患者體內(nèi)均存在KIT D816V突變，TKI的前景很誘人。

米哚妥林(PKC412)：是常用的多重激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶3、PKC、血小板生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體2、KIT(不論突變位點(diǎn))，均有抑制作用。國外一組臨床實驗劑量為100 mg bid，總體有效率達(dá)到60%[15]。實驗發(fā)現(xiàn)米哚妥林治療SM可使肝功能好轉(zhuǎn)，血紅蛋白和血小板增加，體重回升；但缺點(diǎn)是會導(dǎo)致胸腔積液、低白蛋白血癥。鑒于其有效率高、使用范圍廣、副作用發(fā)生率低，可提倡作為晚期SM和MCL患者的一線藥物。

BLU-285：是KITD816V選擇性抑制劑，臨床實驗第一階段結(jié)果較為樂觀，患者耐受好，改善的癥狀有：過敏反應(yīng)減少，白蛋白增加，體重增加[16]。超過3/4的患者肥大細(xì)胞數(shù)量減少，83%患者血清胰蛋白酶下降。藥物不良反應(yīng)小，僅有輕微疲勞，頭痛，皮疹，帶狀皰疹，貧血，血小板減少等。該藥仍處于臨床試驗階段。

伊馬替尼：是廣譜酶抑制劑，對KIT， PDGFR(血小板生長因子受體)，BCR-ABL基因的表達(dá)均有抑制作用，但是沒有KIT D816V的抑制活性。伊馬替尼是其他類型KIT突變(F522C, K5091, V560G, V559G, 和 del419 )的候選藥物。因此，美國藥監(jiān)局規(guī)定伊馬替尼僅用于ASM，而不用于KIT D816突變型和不明突變位點(diǎn)的SM[17]。

其他藥物仍在臨床實驗階段，如達(dá)沙替尼、尼羅替尼、伯舒替尼、帕納替尼等。因有效率低、不良反應(yīng)大，尚不推薦用于臨床[18]。

3.2.2 啟動和凋亡靶點(diǎn) STAT5-PI3K-AKT-mTOR是肥大細(xì)胞內(nèi)常見的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可分別作為靶點(diǎn)，應(yīng)用抑制劑，用于SM的治療。PI3K是一種脂酶，是胞內(nèi)重要的信號分子，突變的KIT活化PI3K，活化的PIK3反過來使AKT磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)mTOR表達(dá)，加速肥大細(xì)胞的增殖。KIT還可以通過JAK/STAT[19](非酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑)，促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖。然而實驗表明AKT抑制劑僅在體外有效，STAT5抑制劑僅在體內(nèi)高濃度時有效。

mTOR抑制劑：雷帕霉素已被證實，用于KIT D816V突變型的SM，可抑制肥大細(xì)胞的增殖，其優(yōu)點(diǎn)在于半衰期長，安全劑量范圍大。缺點(diǎn)是不良反應(yīng)較多，如：淋巴囊腫、發(fā)熱、頭痛、水腫、高血壓等。一般用法為：負(fù)荷量6 mg/d，維持劑量2 mg/d，最大給予量不超過40 mg/d[19]。

表觀遺傳蛋白BRD4也是潛在位點(diǎn)。ASM和MCL患者中高表達(dá)BRD4，其抑制劑JQ1可引起劑量依賴性的細(xì)胞生長受限和凋亡，該效應(yīng)可被PKC4112和ATRA(全反式維甲酸)增強(qiáng)[20]。體內(nèi)是否有效尚需進(jìn)一步臨床實驗。

Bim是一類腫瘤抑制基因，可被KIT D816V突變負(fù)調(diào)節(jié)，米哚妥林和硼替佐米可增強(qiáng)Bim表達(dá)，米哚妥林、硼替佐米和奧巴克拉(Bcl2家族)可抑制肥大細(xì)胞增殖。

MCL-1在肥大細(xì)胞中表達(dá)有抗凋亡作用，其抑制劑也是一個有前景的靶點(diǎn)。

NF-kB和NFAT均在突變的肥大細(xì)胞中高表達(dá)。 NF-kB抑制劑IMD-0354 可顯著降低MC自然增殖。體外實驗表明KIT抑制劑可協(xié)同 NFAT 促進(jìn)細(xì)胞凋亡[21]。

3.2.3 單克隆抗體靶向治療 色瑞替尼已被用于霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤?？赏ㄟ^誘導(dǎo)MC細(xì)胞凋亡，與米哚妥林協(xié)同抑制MC的增殖[22]。其藥物毒性與劑量成正相關(guān)，現(xiàn)仍需進(jìn)一步實驗確定其效果和米哚妥林聯(lián)合方法。CD52(阿侖單抗)在大鼠體內(nèi)和體外有效，但沒有臨床實驗。CD33(吉妥單抗)體外有效。CD123(白細(xì)胞介素3受體亞族)，相關(guān)臨床實驗正在進(jìn)行[23]。

3.2.4 細(xì)胞減滅術(shù) SM的晚期形式(即ASM，SM-AHN和MCL)，因具有侵襲性臨床病程伴器官損害，會縮短患者生存期。除了旨在防止肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)的治療外，患者還可能受益于細(xì)胞減滅治療，以減輕腫瘤負(fù)荷并改善器官功能[24]。

克拉屈濱對各型SM中均有療效，可通過減少肥大細(xì)胞數(shù)量，改善系統(tǒng)性損害癥狀。治療劑量是0.14 mg/Kg靜注或者皮下維持5天，4～12周后重復(fù)一次。主要副作用是白細(xì)胞減少和機(jī)會性感染[24]。

很長一段時間，IFN-α被認(rèn)為是晚期SM的一線治療藥物，但是效果不確切，準(zhǔn)確的使用劑量和治療時間尚不明確。已知的不良反應(yīng)有疲勞、抑郁和血小板減少。一般使用劑量為0.5～10 U，每周3次[25]。早期診斷和治療尤為關(guān)鍵，晚期SM的預(yù)后較差。晚期SM細(xì)胞減滅術(shù)治療包括2-氯脫氧新阿甘(克拉屈濱)、IFN-α、傳統(tǒng)化療藥物(阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱)，但臨床癥狀改善不明顯，且不良反應(yīng)較大。

3.2.5 同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT) HSCT是SM唯一可能根治的療法，療效好，脊髓抑制狀態(tài)下移植預(yù)后更好。但具體治療過程目前存在較多爭議：a、移植前是否進(jìn)行減瘤或應(yīng)用克拉屈濱；b、移植后是否應(yīng)用藥物(如米哚妥林)維持治療；c、是否所有的進(jìn)展快的侵襲性SM和肥大細(xì)胞白血病都能在HSCT中受益。尤其是>60歲和存在并發(fā)癥的患者，移植相關(guān)死亡率相當(dāng)高[26]。因此，對于許多患者來說，HSCT并非首選。

3.3 肥大細(xì)胞增生癥中過敏反應(yīng)的處理[27]MC患者過敏反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)高(20%～49%)，部分與IgE相關(guān)，主要誘發(fā)物[28]有膜翅目昆蟲，食物和藥物。盡管機(jī)制尚不清楚，但是奧馬珠單抗[26]對頑固性IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)效果較好，也可用于緩解對傳統(tǒng)治療效果不佳的癥狀。其可能的作用機(jī)制為通過與血清游離的IgE結(jié)合形成復(fù)合物，抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞表面與IgE的信息傳遞，進(jìn)而降低肥大細(xì)胞活性與反應(yīng)性。但是奧妥珠單抗并不能減少肥大細(xì)胞的數(shù)量。由于過敏反應(yīng)常導(dǎo)致低血壓甚至休克，因此一些學(xué)者建議患者佩戴腎上腺素筆[27]。

綜上所述，近兩年，肥大細(xì)胞增生癥的發(fā)病機(jī)制、分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療取得了重大進(jìn)展?；谄浞肿油返倪M(jìn)一步研究，新的治療方法逐漸應(yīng)用于臨床。然而MC的診療仍存在許多問題需進(jìn)一步研究：如突變對肥大細(xì)胞功能的具體作用機(jī)制、造血干細(xì)胞移植的指征和合適的藥物干預(yù)方法、治療藥物準(zhǔn)確劑量和聯(lián)合策略等。