魏鵬利，李倩

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

敵草快（diquat）是目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上應(yīng)用廣泛的聯(lián)吡啶類除草劑，常見(jiàn)的是水溶制劑。規(guī)范使用敵草快的危害較少，但當(dāng)意外經(jīng)皮膚、黏膜或口腔吸收時(shí)，則會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性，甚至可致中毒身亡。敵草快經(jīng)口服中毒者，多在胃腸道受細(xì)菌作用而降解，經(jīng)胃腸道直接吸收較少。吸收入血后分布至全身各器官、組織，毒物以肝、腎中濃度為高，主要經(jīng)腎臟代謝排出。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于敵草快中毒的研究越來(lái)越多，對(duì)于口服敵草快中毒患者在住院期間出現(xiàn)眼結(jié)膜嚴(yán)重充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀鮮見(jiàn)報(bào)道。本文將我科近期收治的1例以眼部中毒癥狀表現(xiàn)突出的敵草快中毒救治成功的病例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)敵草快中毒患者的臨床表現(xiàn)及診療的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，41歲，2018年9月23日因“口服敵草快20 ml左右后5 h”而入院?；颊哂谌朐? h前口服敵草快殺蟲(chóng)劑（20%敵草快水劑）約20 ml后出現(xiàn)惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，當(dāng)即被送至當(dāng)?shù)啬晨h醫(yī)院予以洗胃、保肝、護(hù)腎等處理后轉(zhuǎn)入我院，以“急性敵草快中毒”收住我科。病程中，患者未出現(xiàn)頭暈頭痛、胸悶胸痛，未出現(xiàn)二便失禁，否認(rèn)既往有藥物過(guò)敏史。入院時(shí)查體：體溫36.3℃，脈搏76次/min，呼吸18次/min，血壓130/85 mmHg，患者神志清楚，全身皮膚黏膜未見(jiàn)破潰，眼結(jié)膜未見(jiàn)充血水腫等異常表現(xiàn)；雙側(cè)瞳孔等大等圓（直徑約3.35 mm），對(duì)光反射稍有遲鈍；心肺聽(tīng)診陰性；病理反射呈陰性。

血常規(guī)：紅細(xì)胞4.07×1012/L，血紅蛋白98 g/L，白細(xì)胞12.8×109/L，NEUT%92.0%；血生化：尿素氮 4.80 mmol/L，肌酐 7.1 μmol/L，肌酸激酶 66 U/L，肌酸激酶同工酶13 U/L；C-反應(yīng)蛋白2.81 mg/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶8 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U/L，空腹血糖8.67 mmol/L，乳酸脫氫酶 144 U/L，總膽紅素 21.21 μmol/L，直接膽紅素7.35 μmol/L。心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速。胸部CT示雙肺部未見(jiàn)明顯異常；心腔密度減低。

患者入院后予以血液凈化（血液灌流加血液透析）、促進(jìn)毒物排泄（20%甘露醇+蒙脫石散劑口服、托拉塞米靜脈推注）、抗炎（甲強(qiáng)龍靜脈滴注）、清除內(nèi)毒素（血必凈、還原性谷胱甘肽、復(fù)方維生素靜脈滴注）等對(duì)癥處理。住院第3天，患者口腔、食道黏膜開(kāi)始出現(xiàn)破潰，伴燒灼感，予以康復(fù)新口服液10 ml口服，3次/d；第2周左右疼痛逐步減輕、破潰皮膚黏膜結(jié)痂至修復(fù)正常。住院第7天患者出現(xiàn)眼結(jié)膜充血水腫，病程高峰期間出現(xiàn)睜眼困難，眼部檢查有充血水腫及水皰形成，觸痛陽(yáng)性（圖1），經(jīng)眼科會(huì)診后對(duì)癥予以左氧氟沙星滴眼液及玻璃酸鈉滴眼液應(yīng)用持續(xù)至住院第15天左右基本恢復(fù)。住院第12天復(fù)查胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，伴雙側(cè)肺下葉膨脹受限（圖2）。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及胸部CT復(fù)查結(jié)果調(diào)整甲強(qiáng)龍用量、期間曾予以阿莫西林克拉維酸鉀靜脈滴注加強(qiáng)抗感染等治療后，后多次復(fù)查胸部CT胸腔積液量逐步減少吸收（圖3）。歷經(jīng)25 d住院診治后，患者中毒癥狀明顯好轉(zhuǎn)并辦理出院。

圖1 患者入院第9天口腔表現(xiàn)及眼部表現(xiàn)

圖2 患者入院第12天后胸部CT縱隔窗

圖3 患者入院第19天胸部CT縱隔窗

2 討論

2.1 敵草快口服中毒的一般臨床表現(xiàn) 關(guān)于敵草快口服中毒患者的臨床報(bào)道越來(lái)越多，經(jīng)查閱中外文獻(xiàn)現(xiàn)對(duì)已知臨床表現(xiàn)總結(jié)如下：敵草快口服中毒的早期中毒癥狀與百草枯相似，由于其對(duì)組織的腐蝕作用，可使口腔、食道黏膜破潰并伴有口、喉、胸、腹部的燒灼感；患者有強(qiáng)烈的消化道癥狀如惡心嘔吐、腸絞痛、麻痹性腸梗阻，伴有大量液體在腸內(nèi)貯留等；可有脫水、低血壓、心動(dòng)過(guò)速等癥狀。并可損害多種臟器的功能，尤以肝腎功能損傷為甚［1］。這與敵草快中毒后主要蓄積在肝臟及腎臟并主要從腎臟排泄有關(guān)［2-3］。研究發(fā)現(xiàn)，敵草快中毒對(duì)機(jī)體肝、腎、肺部的損害受中毒劑量的影響［4］。隨著劑量的增加，患者血生化指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、乳酸相應(yīng)升高；即患者肝腎功能受損程度、心肌損害程度以及組織缺氧程度均增加。已有研究證實(shí)，血乳酸水平與細(xì)胞能量代謝以及各組織灌注的相關(guān)性，其能準(zhǔn)確地反映患者病情的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸［5］。在敵草快中毒患者中，必要時(shí)的血乳酸值監(jiān)測(cè)對(duì)患者病情的判斷亦可提供重要價(jià)值。但敵草快對(duì)肺的損害不如百草枯患者嚴(yán)重，在敵草快中毒中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性肺纖維化，其主要表現(xiàn)為肺水腫，可滲出并導(dǎo)致胸腔積液的產(chǎn)生，增大肺部感染風(fēng)險(xiǎn)［6］?；颊呖捎信d奮、煩躁不安、定向困難等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)阿爾茨海默病和亨廷頓氏病顱內(nèi)出血或腦梗死，這可能與敵草快產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性有關(guān)［7-9］。另有報(bào)道稱，敵草快中毒亦可引起指甲等的其他改變［10］。敵草快中毒尚無(wú)特效解毒藥，對(duì)人的致死劑量約6～12 g（市面上常見(jiàn)為敵草快水劑，其有效成分含量為200 g/L。即該20%敵草快水劑約30～60 ml為致死劑量）；口服敵草快量大者，一般于1周內(nèi)死亡［11-12］。本例敵草快中毒患者病程中未見(jiàn)明顯肝、腎、心肌功能損害，這與患者積極接受治療密切相關(guān)。其大部分臨床表現(xiàn)已有相關(guān)報(bào)道，但關(guān)于在患者病程的第7天出現(xiàn)并持續(xù)1周的眼結(jié)膜充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀鮮見(jiàn)報(bào)道。

2.2 本例敵草快中毒患者眼結(jié)膜充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀 結(jié)膜充血水腫通常由細(xì)菌或病毒感染性結(jié)膜炎引起，也可由睡眠不足、局部刺激、劇烈嗆咳、外傷、酗酒等導(dǎo)致。該病患者既往無(wú)眼部疾病史；無(wú)藥物過(guò)敏史；患者住院期間的治療藥物中亦無(wú)關(guān)于致眼結(jié)膜充血水腫的副作用報(bào)道，所以基本排除治療藥物的影響；經(jīng)再次詳細(xì)追問(wèn)病史，排除了敵草快的眼部直接接觸史。現(xiàn)已基本排除已知的結(jié)膜充血水腫及水皰形成的常見(jiàn)病因。綜合分析患者病情，重點(diǎn)考慮以下兩方面的可能原因。（1）敵草快對(duì)肺功能的損害致二氧化碳潴留？二氧化碳潴留多表現(xiàn)為球結(jié)膜充血，并伴有呼吸過(guò)緩、意識(shí)障礙等的表現(xiàn)，其常合并缺氧的表現(xiàn)，且對(duì)眼部的損害表現(xiàn)較輕，瞼結(jié)膜一般不會(huì)有明顯的充血水腫表現(xiàn)，更不會(huì)因瞼、球結(jié)膜充血腫脹而睜眼困難并致水皰形成。另一方面，本例患者病程中未有明顯的胸悶氣促等不適，多次復(fù)查胸部CT及生化指標(biāo)并未出現(xiàn)肺纖維化的表現(xiàn)，雖未監(jiān)測(cè)患者血?dú)庀嚓P(guān)指標(biāo)（如乳酸、氧分壓、二氧化碳分壓、氧飽和度等），但患者指脈氧監(jiān)測(cè)提示血氧飽和度97%～99%。所以此可能性較小。（2）敵草快入血產(chǎn)生的細(xì)胞毒性損害？敵草快屬于聯(lián)吡啶化學(xué)類，是強(qiáng)有效的促氧化劑。體外研究表明，在任何pH條件下，敵草快在水溶液中可完全解離，另外，它在中性和酸性環(huán)境中非常穩(wěn)定；但在pH高于9的堿性環(huán)境中，因?yàn)镺H-可與嘧啶環(huán)結(jié)合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而容易降解［13］。敵草快可通過(guò)口腔、肺部、眼部或皮膚途徑吸收，攝入濃縮制劑引起的中毒比其他途徑更常見(jiàn)。敵草快吸收入血后，主要是通過(guò)擴(kuò)散，較少部分通過(guò)陽(yáng)離子泵的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式在水相中快速分布在全身（除腦和脊髓外），這一事實(shí)得到其親水性和跨膜緩慢通過(guò)的支持［14-15］，且因敵草快通過(guò)生物膜時(shí)特有的緩慢方式，造成機(jī)體各組織隨機(jī)體水平的上升和下降而出現(xiàn)明顯的隔離現(xiàn)象［16-17］。并且敵草快以劑量依賴的方式顯著降低細(xì)胞活力［15］。分析此例敵草快中毒患者，眼結(jié)膜包繞的淚液pH值為6.5～7.5［18］，與血液（pH值7.35～7.45）均非pH＞9的堿性環(huán)境，由上述敵草快的生化學(xué)特性［13］可見(jiàn)，在淚液及血液環(huán)境中敵草快均不易發(fā)生降解。在中毒后的第7天開(kāi)始出現(xiàn)的眼結(jié)膜病變與已有文獻(xiàn)報(bào)道的敵草快在不同組織的生物膜緩慢通過(guò)時(shí)的隔離現(xiàn)象密切相關(guān)［17］；且患者隨著已知中毒癥狀的加重而加劇，隨著癥狀的好轉(zhuǎn)而消退，這與敵草快中毒的劑量依賴性相符，即患者的中毒癥狀隨著敵草快在體內(nèi)的吸收、積累與消退的代謝變化而變化。另外，Rose等［15］的研究中已證實(shí)，在敵草快中毒的96 h，在眼睛晶狀體中看到顯著的敵草快殘留物。這間接說(shuō)明了敵草快可隨毒素的吸收侵襲眼部組織，更加證實(shí)了此例敵草快中毒與眼結(jié)膜充血水腫及水皰形成的眼部中毒癥狀的相關(guān)性。

2.3 敵草快中毒患者的診斷與治療 根據(jù)患者毒物接觸史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室毒物測(cè)定即可明確診斷。目前，敵草快中毒沒(méi)有解毒劑或特效治療方法，治療上主要致力于減少毒物吸收和加強(qiáng)消除。對(duì)于口服中毒者，一般常規(guī)予以催吐、洗胃、吸附、導(dǎo)瀉、加強(qiáng)利尿等處理。治療上除予以性炭吸附外，予以礦物吸附劑如蒙脫石散（膨潤(rùn)土的主要成分）與聯(lián)合使用導(dǎo)瀉藥物可能也非常重要［19］。血液凈化作為高效清除體內(nèi)藥物及代謝毒物的主要方式，在搶救中毒患者中占有尤為重要的地位［20］，對(duì)于敵草快中毒，血液凈化亦不例外。

需注意，由于敵草快與百草枯毒理作用相似，對(duì)于敵草快中毒的治療多是以百草枯的治療方案為參考。但許多方面仍有爭(zhēng)議，尤其是關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。一方面，使用糖皮質(zhì)激素可對(duì)抗敵草快中毒產(chǎn)生的如上的細(xì)胞毒性反應(yīng)［4］。由于糖皮質(zhì)激素可憑借其穩(wěn)定細(xì)胞膜、對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化、降低兒茶酚胺等神經(jīng)內(nèi)分泌激素和炎癥介質(zhì)的釋放、降低毛細(xì)血管通透性等發(fā)揮抗炎和非特異性免疫抑制作用，從而減輕細(xì)胞受損。但另一方面，百草枯中毒患者應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺，目的是減少肺纖維化的發(fā)生［21］。而敵草快中毒患者主要以肝腎功能損害為主，肺損傷多表現(xiàn)較輕。有研究表明，敵草快不是通過(guò)多胺攝取系統(tǒng)選擇性地集中在肺部，它在肺部的半衰期是百草枯的5倍，敵草快對(duì)Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞造成輕微的可逆性損傷，但不會(huì)損傷Ⅱ型肺泡細(xì)胞；累積的敵草快的快速流出表明敵草快在體內(nèi)蓄積的任何顯著時(shí)期，肺都不會(huì)是主要儲(chǔ)存器官［22-23］。關(guān)于敵草快中毒致肺纖維化的報(bào)道較少，且不能排除敵草快與百草枯混合中毒所致。所以在敵草快中毒患者中雖可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)防肺纖維化治療，但其具體用法、用量尚存在爭(zhēng)議。

此病例經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：（1）口服敵草快中毒患者可能出現(xiàn)眼結(jié)膜充血水腫甚至水皰形成的眼部中毒癥狀，并可能出現(xiàn)其他尚未被發(fā)現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕；（2）關(guān)于敵草快的治療尚無(wú)相關(guān)指南，大多以百草枯中毒治療為參考，但仍有諸多方面尚需考量，尤其是關(guān)于糖皮質(zhì)激素是否需用及用法用量的問(wèn)題。此敵草快中毒患者救治成功案例中的糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是有效的，但并不能肯定其在敵草快中毒患者中的通用性，臨床工作中，應(yīng)結(jié)合患者基礎(chǔ)情況（如年齡、慢性病等）、臨床表現(xiàn)及胸部CT等影像學(xué)檢查靈活應(yīng)用。關(guān)于敵草快中毒的診療尚有許多未知的領(lǐng)域有待進(jìn)一步探究。