韓偉紅 謝洋，3 王佳佳 李建生

(河南中醫(yī)藥大學(xué) 1呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450046；2河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3第一附屬醫(yī)院呼吸科)

支氣管擴(kuò)張癥臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)咳嗽、咳痰，常伴咯血。支氣管擴(kuò)張癥反復(fù)急性加重可增加氣道和全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p害肺組織，導(dǎo)致患者肺功能下降、生存質(zhì)量降低。目前支氣管擴(kuò)張癥治療措施主要包括物理治療、抗菌藥物治療、非抗菌藥物治療、外科治療等，頻繁應(yīng)用抗菌藥物，導(dǎo)致耐藥菌株逐漸增加〔1，2〕。支氣管擴(kuò)張癥在中醫(yī)上可歸為 “肺絡(luò)張”“肺癰”“肺痿”等病范疇，其病機(jī)為痰瘀毒痹積損，正虛邪實(shí)間雜并相互影響，痰熱壅肺證是其常見證型〔3〕。因此，對(duì)痰熱的有效治療是取效的關(guān)鍵之一〔4〕，而痰熱清注射液主要由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹提取而成，具有清熱解毒、化痰解痙之功〔5〕。近年來不斷有痰熱清注射液治療支氣管擴(kuò)張癥的臨床報(bào)道，本研究旨在基于GRADE系統(tǒng)客觀評(píng)價(jià)痰熱清注射液治療支氣管擴(kuò)張癥的臨床療效與安全性。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 客觀評(píng)價(jià)痰熱清注射液治療支氣管擴(kuò)張癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)局指標(biāo)包括：①臨床有效率；②肺功能：包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、呼氣峰值流速(PEF)；③炎癥指標(biāo)：包括血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞比值(NEUT%)、血降鈣素原(PCT)；④動(dòng)脈血?dú)夥治觯喊▌?dòng)脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)；⑤不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)、理論探討、綜述等。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索截至2017年11月PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫收錄的痰熱清注射液治療支氣管擴(kuò)張癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。以“標(biāo)題”或“摘要”或“關(guān)鍵詞”字段(“Bronchiectases” OR “Bronchiectasis” OR “支擴(kuò)” OR “支氣管擴(kuò)張”) AND (“痰熱清” OR “Tanreqing”)為檢索式。此外，追蹤相關(guān)綜述與納入研究的參考文獻(xiàn)，盡可能收集目標(biāo)研究；必要時(shí)手工檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，后交叉核對(duì)，若存在分歧，交由第3位研究者判定。按照事先制定的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表，提取納入研究的題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象的基本特征(年齡、性別、病程等)、樣本量、試驗(yàn)組與對(duì)照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及療程等信息。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，評(píng)價(jià)主要包括：①如何使用隨機(jī)分配方法；②是否進(jìn)行分配隱藏；③是否對(duì)受試者與結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法；④結(jié)局資料是否完整；⑤有無選擇性報(bào)告結(jié)局；⑥有無其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析。若P≥0.1且I2≤50%，可認(rèn)為納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1或I2>50%，可認(rèn)為納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果以森林圖展示；若數(shù)據(jù)無法合并，則進(jìn)行描述性分析。敏感性分析通過：①改變合并效應(yīng)量模型；②逐一排除納入研究進(jìn)行Meta分析，比較排除前后效應(yīng)量變化。若納入Meta分析文獻(xiàn)多于10篇，則采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

GRADE評(píng)價(jià)采用GRADEprofiler3.6，分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚5個(gè)方面進(jìn)行分析，證據(jù)質(zhì)量水平以高、中、低、極低表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共檢索到141篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)69篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11個(gè)研究(12篇文獻(xiàn))(825例患者)，其中試驗(yàn)組414例，對(duì)照組411例，最小樣本量為30，最大樣本量為90。納入研究基本特征，見表1。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。3個(gè)研究(4篇文獻(xiàn))〔6，7，9，16〕采用隨機(jī)數(shù)字表法，1個(gè)研究〔8〕采用入院順序隨機(jī)分組，其余研究未報(bào)道隨機(jī)分配方法；納入研究均未報(bào)道隨機(jī)隱藏；1個(gè)研究〔17〕提及盲法，余均未提及；1個(gè)研究〔15〕存在選擇性結(jié)局報(bào)告；納入研究均未報(bào)道病例脫落情況；無法判斷是否存在其他偏倚。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估情況，見圖2、圖3。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 臨床有效率 9個(gè)研究(10篇文獻(xiàn))〔6～9，11～15，17〕報(bào)道了臨床有效率，納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=3.66，P=0.89；I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組〔RR=1.16，95%CI(1.08～1.24)〕，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.17，P<0.000 1)，見圖4。

根據(jù)給藥方式不同進(jìn)行亞組分析。2個(gè)研究(3篇文獻(xiàn))〔6，7，15〕采用痰熱清灌洗，納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.49，P=0.49；I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床有效率較對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=0.63，P=0.53)。1個(gè)研究〔17〕采用痰熱清霧化，Meta分析顯示，試驗(yàn)組臨床有效率較對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=0.69，P=0.49)。6個(gè)研究采用痰熱清靜滴〔8，9，11～14〕，納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=1.94，P=0.86；I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組〔RR=1.20，95%CI(1.11～1.29)〕，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.67，P<0.000 01)，見圖5。

表1 納入研究基本特征

①有效率；②FEV1；③FVC；④FEV1%；⑤PEF；⑥PaO2；⑦PaCO2；⑧WBC；⑨NEUT%；⑩PCT

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚百分圖

圖4 臨床有效率森林圖

圖5 臨床有效率亞組分析森林圖

2.2.2 肺功能 4個(gè)研究〔8～10，17〕報(bào)道了FEV1，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=16.36，P=0.001 0；I2=82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在改善FEV1方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.39，95%CI(0.24～0.54)；Z=5.06，P<0.000 01〕，見圖6。3個(gè)研究〔8，10，17〕報(bào)道了FVC，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=4.33，P=0.11；I2=54%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在改善FVC方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.45，95%CI(0.34～0.56)；Z=8.01，P<0.000 01〕，見圖7。3個(gè)研究〔8，10，17〕報(bào)道了PEF，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=8.40，P=0.02；I2=76%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在改善PEF方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.73，95%CI(0.38～1.09)；Z=4.05，P<0.000 1〕，見圖8。2個(gè)研究〔9，16〕報(bào)道了FEV1%，納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.01，P=0.94；I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在提高FEV1%方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=6.35，95%CI(3.80～8.90)；Z=4.87，P<0.000 01〕，見圖9。

圖6 FEV1森林圖

圖7 FVC森林圖

圖9 FEV1% 森林圖

2.2.3 動(dòng)脈血?dú)夥治?2個(gè)研究〔8，9〕報(bào)道了PaO2，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=3.19，P=0.07；I2=69%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在改善PaO2方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=4.25，95%CI(0.26～8.24)；Z=2.09，P=0.04〕，見圖10。2個(gè)研究〔8，9〕報(bào)道了PaCO2，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=22.99，P<0.000 01；I2=96%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在改善PaCO2方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.00，P=0.32)，見圖11。

圖10 PaO2森林圖

圖11 PaCO2森林圖

2.2.4 炎癥指標(biāo) 2個(gè)研究〔8，15〕報(bào)道了PCT，納入研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=0.47，P=0.49；I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在降低PCT方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.13，95%CI(-0.15～-0.11)；Z=13.38，P<0.000 01〕，見圖12。3個(gè)研究〔7，8，15〕報(bào)道了WBC，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=57.98，P<0.000 01；I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在降低WBC方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.33，P=0.18)，見圖13。2個(gè)研究〔7，15〕報(bào)道了NEUT%，納入研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=7.16，P=0.007；I2=86%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組較對(duì)照組在降低NEUT%方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-11.69，95%CI(-20.56～-2.83)；Z=2.59，P=0.010〕，見圖14。

圖12 PCT森林圖

圖13 WBC森林圖

圖14 NEUT%森林圖

2.2.5 不良反應(yīng) 1個(gè)研究〔8〕報(bào)道1例患者出現(xiàn)了惡心、食欲不振，1個(gè)研究〔13〕報(bào)道未見明顯毒副作用；1個(gè)研究〔11〕報(bào)道未發(fā)生不良反應(yīng)及藥物性肝損害，2個(gè)研究〔12，14〕報(bào)道未見不良反應(yīng)，2個(gè)研究〔15，16〕報(bào)道未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，余皆未提及有無不良反應(yīng)。

2.2.6 敏感性分析 一方面，通過改變效應(yīng)模型分別對(duì)FVC、FEV1、PEF、PaO2、PaCO2、NEUT%、WBC進(jìn)行敏感性分析，僅WBC合并效應(yīng)量由〔MD=-1.72，95%CI(-4.26～0.82)；Z=1.33，P=0.18〕變?yōu)椤睲D=-1.68，95%CI(-2.10～-1.25)；Z=7.72，P<0.000 01〕，發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改變，余指標(biāo)均未發(fā)生本質(zhì)改變。另一方面，逐一排除納入研究進(jìn)行敏感性分析，F(xiàn)VC、FEV1、PEF、WBC效應(yīng)值、合并效應(yīng)量及異質(zhì)性檢驗(yàn)情況，見表2～5。

2.2.7 GRADE評(píng)價(jià) GRADE評(píng)價(jià)顯示證據(jù)級(jí)別均為低到極低，見表6。

表2 FVC逐一排除納入研究敏感性分析

表3 FEV1逐一排除納入研究敏感性分析

表4 PEF逐一排除納入研究敏感性分析

表5 WBC計(jì)數(shù)逐一排除納入研究敏感性分析

表6 GRADE證據(jù)概要表

T：治療組，C：對(duì)照組；①盲法、分配隱藏報(bào)告不足；②統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床異質(zhì)性；③臨床異質(zhì)性；④樣本量小

3 討 論

痰熱清注射液廣泛應(yīng)用于臨床，主要涉及肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病。研究顯示，痰熱清可改善肺功能、降低炎癥指標(biāo)，如李艷芳等〔18〕報(bào)道痰熱清可以降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的WBC等，段宇珠等〔19〕研究提示痰熱清可降低PaCO2，改善肺功能。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，痰熱清具有抗菌、抗病毒、抑制毛細(xì)血管通透性、祛痰等作用，可在大鼠血漿及肺組織中檢出其有效成分，對(duì)肺組織具有一定的靶向治療作用〔20～22〕。目前已有痰熱清注射液治療社區(qū)獲得性肺炎〔23〕、支氣管炎〔24〕、慢性阻塞性肺疾病〔25〕的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及痰熱清注射液不良反應(yīng)的Meta分析〔26〕，但痰熱清注射液治療支氣管擴(kuò)張癥的臨床療效與安全性未見報(bào)道。

支氣管擴(kuò)張癥反復(fù)急性加重一個(gè)重要原因是定植菌的存在，炎癥指標(biāo)高低是判定感染輕重的一個(gè)重要指標(biāo)。本研究基于GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。①局限性方面：納入研究盲法、分配隱藏報(bào)告不足，均予降級(jí)處理。②不一致性方面：臨床有效率、FEV1%無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性但給藥方式不完全一致，經(jīng)綜合判斷予降級(jí)；余結(jié)局指標(biāo)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性及臨床異質(zhì)性，均予降級(jí)處理。③間接性方面：在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中干預(yù)措施完全一致的情況極少發(fā)生，且用藥方式不完全一致已在不一致性方面做降級(jí)處理，為避免重復(fù)降級(jí)，此處均不降級(jí)。④不精確性：經(jīng)粗略估計(jì)，臨床有效率樣本量符合最優(yōu)樣本量，其他結(jié)局指標(biāo)納入研究樣本量不足，予降級(jí)處理。⑤發(fā)表偏倚方面：本研究納入的文獻(xiàn)中不涉及商業(yè)利益，文獻(xiàn)檢索全面，目前無明確證據(jù)顯示有偏倚風(fēng)險(xiǎn)，不予降級(jí)。

本研究存在一定局限性。①方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低：僅1個(gè)研究提及盲法；1個(gè)研究存在選擇性報(bào)告偏倚；大多數(shù)研究僅提及隨機(jī)分組，未具體描述隨機(jī)化方法及分配隱藏，這些都有可能導(dǎo)致選擇性偏倚、實(shí)施偏倚及測量偏倚；②納入研究樣本量較小，且為單中心研究，結(jié)論可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。③納入研究均為國內(nèi)研究，限制了研究結(jié)果的外推性。④納入研究缺乏患者報(bào)告結(jié)局測量(SF-36、支氣管擴(kuò)張生活質(zhì)量問卷等)、運(yùn)動(dòng)耐力、急性加重情況、死亡率等重要結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)。⑤納入研究均未提及隨訪，無法判定其長期療效及安全性。

綜上，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用痰熱清注射液治療支氣管擴(kuò)張癥可能提高臨床有效率，改善肺功能，提高PaO2，降低NEUT%、PCT，不良反應(yīng)少，但對(duì)PaCO2、WBC改善不明顯，可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、方法學(xué)質(zhì)量普遍較低有關(guān)。鑒于本研究獲得證據(jù)質(zhì)量低，痰熱清注射液治療支氣管擴(kuò)張癥的臨床療效與安全性尚需開展高質(zhì)量的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。