繆瑩 萬(wàn)沁

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 瀘州 646000)

糖尿病和高血壓常合并存在，二者具有協(xié)同效應(yīng)。糖尿病和高血壓都可以引起全身各個(gè)臟器的損傷，包括腦、心臟、腎臟、肝臟等。臨床上，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT) 常用于肝臟疾病的診斷。目前已有大量關(guān)于糖尿病合并高血壓與腦、心、腎等的相關(guān)研究〔1～4〕，而對(duì)于糖尿病合并高血壓患者肝酶水平的研究，查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，未見(jiàn)大樣本量報(bào)道。為此，本研究對(duì)瀘州地區(qū)≥40歲2型糖尿病合并高血壓患者的肝酶水平進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選自2014年4～11月參與瀘州地區(qū)2 型糖尿病流行病學(xué)調(diào)查人群，對(duì)參與者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查、體格檢查及生化檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在本地居住時(shí)間≥5年；②糖尿病符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年) 》〔5〕中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③高血壓符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》〔6〕中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；④年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝膽系統(tǒng)疾病(包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、中毒性肝細(xì)胞壞死、脂肪肝、肝囊腫、肝硬化、肝癌、膽囊炎、膽石癥、膽管炎、膽管梗阻、胰腺炎)；②自身免疫性疾病(包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎)；③肝功能異常(肝酶在參考值上限3倍以上)；④近期服用過(guò)影響肝功能或使血糖增高的藥物者；⑤既往有大量飲酒史；⑥資料不全者。本研究共納入研究對(duì)象2 693例。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 問(wèn)卷調(diào)查 記錄研究對(duì)象的：①年齡、性別、有無(wú)煙酒嗜好、有無(wú)高血壓、糖尿病、肝膽系統(tǒng)疾病等；②體格檢查：測(cè)量身高、體重、血壓；③實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖(FPG)、口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)2 h血糖、總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、血清ALT、AST、GGT、堿性磷酸酶(ALP)。血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，血脂及肝酶送往上海市內(nèi)分泌代謝病研究所進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2 分組方法 (1)糖尿病診斷依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年) 》〔1〕：①正常糖耐量:FPG<6.1 mmol/L且OGTT 2 h血糖<7.8 mmol/L；②糖尿病前期：FPG≥6.1 mmol/L且<7.0 mmol/L和(或)OGTT 2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L;③糖尿病:FPG≥7.0 mmol/L和(或)OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L。(2)高血壓診斷依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》〔2〕：①正常血壓：收縮壓<120 mmHg和(或)舒張壓<80 mmHg；②正常高值血壓：收縮壓120～139 mmHg和(或)舒張壓80～89 mmHg；③高 血 壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，1級(jí)高血壓(輕度)收 縮 壓149～159 mmHg和(或)舒張壓90～99 mmHg，2級(jí)高血壓(中度)收縮壓160～179 mmHg和(或)舒張壓100～109 mmHg，3級(jí)高血壓(重度)收 縮 壓≥180 mmHg和(或)舒 張 壓≥110 mmHg；④單純收縮期高血壓收縮壓≥140 mmHg和舒張壓<90 mmHg。按患者血糖、血壓情況分為正常對(duì)照組(NC組)、單純糖尿病組(DM組)、單純高血壓組(HD組)、糖尿病前期+高血壓組(PDM+HD組)、糖尿病+高血壓組(DM+HD組)；分別按血清ALT、GGT四分位數(shù)水平分為Q1～Q4組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析、q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，糖尿病合并高血壓與肝酶水平的相關(guān)性采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 各組間比較顯示性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、HDL-C、LDL-C、TG、TC、ALT、AST、GGT、ALP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中DM+HD組血清ALT、AST、GGT明顯高于NC組、DM組、HD組及PDM+HD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DM+HD組血清ALKP高于NC組(P<0.05)，但與DM組、HD組及PDM+HD組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組一般情況比較

與NC組比較:1)P<0.05；與DM組比較:2)P<0.05；與HD組比較:3)P<0.05；與PDM+HD組比較:4)P<0.05；與DM+HD組比較:5)P<0.05

2.2 糖尿病合并高血壓的影響因素 以是否為糖尿病合并高血壓為因變量，性別、年齡、BMI、ALT、AST、GGT、ALP、HDL-C、LDL-C、TG、TC為自變量作單因素分析：結(jié)果顯示性別(P=0.021)、年齡(P=0.043)、BMI(P<0.01)、ALT(P<0.001)、AST(P<0.001)、GGT(P<0.001)、LDL-C(P=0.006)、TG(P<0.001)與糖尿病合并高血壓有顯著相關(guān)性(P<0.05)，而ALP(P=0.006 2)、HDL-C(P=0.075)、TC(P=0.071)與糖尿病合并高血壓無(wú)顯著相關(guān)性。以是否為糖尿病合并高血壓為因變量，以性別、年齡、BMI、ALT、AST、GGT、LDL-C、TG作Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、BMI、ALT、GGT、LDL-C、TG與糖尿病合并高血壓有顯著相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 不同ALT、GGT水平組血糖、血壓水平比較 分別將ALT及GGT從低到高按四分位間距分為Q1～Q4組，對(duì)各組血糖、血壓進(jìn)行比較，結(jié)果顯示按ALT四分位時(shí)，Q4組的FPG及OGTT 2 h血糖較Q1～Q3組明顯增高，Q2～Q4組較Q1組的收縮壓及舒張壓明顯增高(P<0.001)；按GGT四分位時(shí)，Q2～Q4組較Q1組的FPG、OGTT 2 h血糖、收縮壓及舒張壓明顯增高(P<0.001)。見(jiàn)表3，表4。

表2 Logistic回歸分析自變量賦值及結(jié)果

表3 不同ALT水平組血糖、血壓比較

Q1:1.0～7.0 U/L；Q2:8.0～11.0 U/L；Q3：12.0～16.0 U/L ；Q4：>16.0 U/L；與Q1組比較：1)P<0.05，與Q2組比較：2)P<0.05，與Q3組比較：3)P<0.05，與Q4組比較：4)P<0.05

表4 不同按GGT水平組血糖、血壓比較

Q1:4.0～15.0 U/L；Q2:16.0～21.0 U/L ；Q3：22.0～31.5 U/L； Q4：>31.5 U/L；與Q1組比較：1)P<0.05，與Q2組比較：2)P<0.05，與Q3組比較：3)P<0.05，與Q4組比較：4)P<0.05

3 討 論

近年來(lái)，糖尿病合并高血壓因其危險(xiǎn)性越來(lái)越引起內(nèi)分泌科及心血管病科醫(yī)生的關(guān)注，無(wú)論血糖或是血壓的影響，都能導(dǎo)致全身各個(gè)臟器及系統(tǒng)的破壞，而高血糖和高血壓對(duì)于臟器及系統(tǒng)功能的破壞具有協(xié)同性：如左君麗等〔3〕研究報(bào)道，糖尿病合并高血壓患者血管功能損害重于單純高血壓患者；達(dá)軍〔4〕在研究老年高血壓合并糖尿病患者心率變異性分析中報(bào)道，老年高血壓合并糖尿病患者較單純高血壓患者心率變異性明顯減低，且易于發(fā)生室性心律失常及心肌缺血。國(guó)內(nèi)外已有文獻(xiàn)分別報(bào)道了糖尿病和高血壓患者肝酶水平變化〔7～11〕。本研究結(jié)果顯示糖尿病合并高血壓時(shí)肝臟的損傷大于單純糖尿病及單純高血壓者。

既往已有部分關(guān)于血清肝酶水平與2型糖尿病及高血壓的相關(guān)性研究，比如Wang等〔8〕的研究報(bào)道高水平的血清GGT、ALT與2型糖尿病發(fā)病相關(guān)；趙立蕓等〔9〕在研究肝臟轉(zhuǎn)氨酶與FPG受損和2型糖尿病的關(guān)系中報(bào)道：ALT、AST、GGT各自四分位分組中，Q4組與Q1組相比，F(xiàn)PG，年齡、BMI 、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-C指標(biāo)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 均有P<0.05) 。Ren等〔10〕研究報(bào)道GGT水平增高與男女性發(fā)生高血壓之間有相關(guān)性。一項(xiàng)橫斷面研究〔11〕結(jié)果顯示：血清ALT和GGT與心血管疾病和代謝變化有較強(qiáng)相關(guān)性。本研究結(jié)果說(shuō)明較高的血糖及血壓水平，可同時(shí)伴有較高的ALT及GGT水平。

氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病所致肝損傷有關(guān)：糖尿病患者體內(nèi)活性氧(ROS)生成增多導(dǎo)致氧化應(yīng)激，損傷肝細(xì)胞，使線粒體功能紊亂，肝細(xì)胞游離脂肪酸(FFA)氧化受損，F(xiàn)FA與過(guò)量自由基相互作用生成氧化應(yīng)激的毒性產(chǎn)物丙二醛，誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素CYP2E1介導(dǎo)NADPH氧化酶的相關(guān)亞基gp91phox及P22phox的高表達(dá)，激活 NADPH氧化酶產(chǎn)生更多ROS，進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞〔12〕。另外，肝細(xì)胞中含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)。糖尿病患者的肝臟長(zhǎng)期處于糖脂代謝紊亂的狀態(tài)，其產(chǎn)生的“糖毒性”和“脂毒性”導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白加工障礙或Ca2+紊亂，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激〔13〕。當(dāng)應(yīng)激過(guò)強(qiáng)時(shí)，則會(huì)使下游的促凋亡因子激活誘發(fā)細(xì)胞凋亡造成肝損傷〔14，15〕。

微循環(huán)障礙既是高血壓發(fā)病的原因，也是結(jié)果。微循環(huán)障礙是高血壓靶器官損害的主要靶點(diǎn)：微循環(huán)在高血壓的病理生理機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。血壓的升高以外周阻力增加為基礎(chǔ)，主要定位在直徑150～300 μm的小動(dòng)脈和10～150 μm的細(xì)動(dòng)脈。微血管重構(gòu)是高血壓發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，即阻力血管結(jié)構(gòu)改變從而導(dǎo)致循環(huán)阻力升高的病理過(guò)程〔16，17〕。高血壓時(shí)小血管的結(jié)構(gòu)改變包括向心型發(fā)育重構(gòu)及肥厚型重構(gòu)兩種形式，向心型發(fā)育重構(gòu)通常見(jiàn)于原發(fā)性高血壓患者，而肥厚型重構(gòu)(即血管中層增厚侵犯管腔)見(jiàn)于繼發(fā)性高血壓和高血壓伴糖尿病患者〔18〕。

糖尿病合并高血壓時(shí)，高血糖所致氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可直接損傷肝細(xì)胞，而高血壓血管肥厚型重構(gòu)所致微循環(huán)障礙可使肝細(xì)胞灌流不足，缺血缺氧而受到損傷，三者同時(shí)存在時(shí)可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)加重肝損傷，而使肝酶水平增高。肝酶水平作為臨床常規(guī)檢查之一，可反映肝臟損傷程度，對(duì)我們臨床工作中糖尿病合并高血壓患者靶器官損害程度有一定指導(dǎo)意義，有助于我們對(duì)患者病情的評(píng)估；長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)糖尿病合并高血壓患者ALT及GGT的水平可動(dòng)態(tài)觀察糖尿病合并高血壓患者肝臟損傷的動(dòng)態(tài)變化，間接反映患者平素血糖血壓控制情況，指導(dǎo)適時(shí)采取措施，以延緩肝臟損傷。本研究同時(shí)反映了糖尿病合并高血糖對(duì)于肝臟的損傷大于單純糖尿病及單純高血壓，嚴(yán)格控制血糖及血壓對(duì)于延緩靶器官損傷至關(guān)重要。