李清春 陸敏 吳琍敏 王樂(lè) 王勐 王珂 吳亦斐 謝立

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)具有治愈率低、療程長(zhǎng)、治療費(fèi)用高和藥物不良反應(yīng)常見等特點(diǎn)。2017年全球耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病(MDR/RR-TB)患者平均治療成功率為55%，而我國(guó)MDR/RR-TB患者治療成功率為41%[1]。因此，提高M(jìn)DR-TB患者的治愈率，對(duì)控制結(jié)核病疫情起著關(guān)鍵的作用。研究顯示，耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況是其治療轉(zhuǎn)歸的早期預(yù)后指標(biāo)[2]。為此，筆者選取杭州地區(qū)資料完整的MDR-PTB患者作為研究對(duì)象，分析其治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況及其影響因素，以期有助于早期發(fā)現(xiàn)可能治療不成功的患者，及時(shí)調(diào)整治療方案，提高治愈率。

資料和方法

1.研究對(duì)象：2011—2015年在杭州市結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院共確診527例MDR-PTB患者，其中394例(74.76%)開始了抗結(jié)核藥物治療，截止到本研究開始時(shí)，有5例患者仍在治療中，另有5例患者個(gè)人信息缺失，有19例患者缺失治療前6個(gè)月的痰培養(yǎng)信息，最終納入365例患者作為研究對(duì)象。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)DR-PTB的診斷參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[3]，患者確診時(shí)痰培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性；②病案信息完整且無(wú)邏輯錯(cuò)誤者；③有明確的治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)V泛耐藥結(jié)核病患者；②資料及信息不全或有邏輯錯(cuò)誤者。

3.研究方法：采用回顧性隊(duì)列研究的方法。在本底調(diào)查中，采用整群抽樣的方法抽取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象，通過(guò)國(guó)家《結(jié)核病信息管理系統(tǒng)》，收集其人口學(xué)信息和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[3]，在治療的前6個(gè)月每月對(duì)患者隨訪1次，收集其痰標(biāo)本，進(jìn)行痰涂片和痰培養(yǎng)檢查。本研究的觀察終點(diǎn)為研究對(duì)象治療6個(gè)月末的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況，若研究對(duì)象在治療6個(gè)月末隨訪前出現(xiàn)失訪、丟失、死亡或中斷治療等情況，則為刪失值。研究對(duì)象的觀察時(shí)間為治療6個(gè)月末痰標(biāo)本的采樣時(shí)間與開始治療時(shí)間之差，其中刪失值的觀察時(shí)間為末次隨訪到的時(shí)間與開始治療時(shí)間之差。

4.MDR-TB患者的診斷及治療：本研究期間，MDR-PTB的篩查對(duì)象包括慢性排菌患者和復(fù)治失敗患者、與MDR-PTB患者密切接觸的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者、初治失敗患者、復(fù)發(fā)與返回的患者，以及治療2或3個(gè)月末痰涂片仍陽(yáng)性的初治涂陽(yáng)患者。采集篩查對(duì)象的痰標(biāo)本，通過(guò)痰培養(yǎng)、菌種鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)，檢測(cè)其耐藥性。本研究的實(shí)驗(yàn)室操作方法見文獻(xiàn)[4]。

由結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的MDR-PTB診治專家組對(duì)每一例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的MDR-PTB患者進(jìn)行治療方案的討論。根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[5]的要求，專家組根據(jù)患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果及既往治療和用藥情況，討論患者是否采用標(biāo)準(zhǔn)化治療、經(jīng)驗(yàn)治療或個(gè)體化治療。其治療方案中使用的藥物應(yīng)達(dá)到5種或以上，以二線注射劑和氟喹諾酮類藥物各1種為核心，配以2～3種口服二線藥物和尚敏感的一線藥物組成。治療總療程需要24個(gè)月或以上，其中強(qiáng)化期6～12個(gè)月，繼續(xù)期18～24個(gè)月。治療過(guò)程中，會(huì)根據(jù)患者的依從性、藥物不良反應(yīng)情況或臟器功能損害情況及時(shí)調(diào)整治療方案。

5.相關(guān)定義：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》[5]，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)定義為：連續(xù)2次痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陰性，且每次間隔至少30 d。陰轉(zhuǎn)時(shí)間為第1次痰培養(yǎng)陰性的標(biāo)本收集時(shí)間。MDR-PTB患者的治療轉(zhuǎn)歸分為治愈、完成療程、失敗、死亡、丟失、遷出和拒絕治療。在本研究中，治療成功包括治愈和完成療程，其他轉(zhuǎn)歸則定義為治療未成功。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料為偏態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示。采用χ2檢驗(yàn)比較不同組患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用log-rank 檢驗(yàn)比較不同組患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析研究對(duì)象治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本情況：365例研究對(duì)象中，男性占70.14%；25～44歲者占43.01%，其次為45～64歲者(33.97%)；漢族占98.36%；工人/農(nóng)民/民工占73.15%；非杭州戶籍者占56.44%；現(xiàn)住址非杭州者占50.14%；來(lái)自農(nóng)村地區(qū)者占41.37%；復(fù)治患者占82.74%，具體見表1。

表1 365例MDR-PTB患者的臨床特征

續(xù)表1

注a：包括學(xué)生、教師、商業(yè)服務(wù)、干部職工、離退休人員、醫(yī)務(wù)人員、家政家務(wù)及待業(yè)等。 “耐藥數(shù)”為對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥的藥品數(shù)量，其中包含了異煙肼和利福平

2.治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)及治療轉(zhuǎn)歸情況：365例研究對(duì)象中，332例在治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰性，陰轉(zhuǎn)率為90.96%。332例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的研究對(duì)象，陰轉(zhuǎn)時(shí)間為85.0(42.0，106.5) d。

365例研究對(duì)象中，287例(78.63%)研究對(duì)象治療成功，78例(21.37%)治療未成功。332例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的研究對(duì)象中，治療成功者占84.94%(282例)；33例痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)患者中，治療成功者占15.15%(5例)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=87.00，P=0.000)。332例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的研究對(duì)象中，282例治療成功者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間為85.0(48.0，101.0) d，50例治療未成功者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間為81.0(31.0，133.0) d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=42.67，P<0.01)。

3.治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)影響因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，年齡、職業(yè)、杭州戶籍、現(xiàn)住址為杭州等因素影響MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

將單因素分析中對(duì)MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)有影響(P<0.1)的變量納入，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，杭州戶籍的MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)易陰轉(zhuǎn)；而耐藥數(shù)≥4個(gè)和年齡≥25歲的MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)不易陰轉(zhuǎn)，見表3。

表2 MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸單因素分析

續(xù)表2

注a：包括學(xué)生、教師、商業(yè)服務(wù)、干部職工、離退休人員、醫(yī)務(wù)人員、家政家務(wù)及待業(yè)等。HR：風(fēng)險(xiǎn)比；“耐藥數(shù)”為對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥的藥品數(shù)量，其中包含了異煙肼和利福平

表3 MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸多因素分析

注aHR：調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比；“耐藥數(shù)”為對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥的藥品數(shù)量，其中包含了異煙肼和利福平

討 論

本研究結(jié)果顯示，MDR-PTB患者的治療成功率為78.63%，高于國(guó)內(nèi)報(bào)道結(jié)果[4-6]，且在全球范圍內(nèi)也處于較高水平[7-8]；MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為90.96%，也高于國(guó)內(nèi)外開展的相關(guān)研究的結(jié)果[9-10]。江蘇省徐州市等4個(gè)城市開展的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，139例MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)率為71.9%[11]；另一項(xiàng)在埃塞俄比亞開展的針對(duì)235例MDR-PTB患者的研究中，研究對(duì)象治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)率為88.6%[12]；Kurbatova等[2]研究顯示，MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率在80%～89%之間，均低于本研究結(jié)果。本研究中，MDR-PTB患者較高的治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和治療成功率說(shuō)明杭州市在MDR-PTB患者的診療和管理方面處于較高的水平。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間的報(bào)道較少。既往研究主要報(bào)道了患者全療程的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果顯示，MDR-PTB患者全療程的痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)時(shí)間在91.5～159 d之間[6，11]；國(guó)外研究顯示，MDR-PTB患者全療程的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間在58～81 d之間[9，12-13]。本研究結(jié)果顯示，雖然MDR-PTB患者治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率較高，但痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間卻處于中等水平，其原因可能和不同地區(qū)MTB耐藥菌株的分型或者耐藥模式不同有關(guān)，尚需要進(jìn)一步研究。較長(zhǎng)的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間，也意味著患者具有傳染性的時(shí)間更長(zhǎng)，該結(jié)果提示在MDR-PTB患者的早期治療過(guò)程中，應(yīng)采取一定的感染控制措施。

既往研究顯示，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)是MDR-TB患者治療成功的預(yù)測(cè)指標(biāo)，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的患者更容易治療成功[9]。本研究也發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的MDR-PTB患者治療成功率明顯高于未陰轉(zhuǎn)者。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸多因素分析結(jié)果顯示，杭州戶籍的MDR-PTB患者更容易在治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，可能因?yàn)楹贾輵艏幕颊呖傮w收入水平更高，同時(shí)患者基本都居住在本地，治療依從性更好，這些因素都會(huì)影響治療的效果[14-15]。Kim 等[16]研究顯示，不同的耐藥模式影響肺結(jié)核患者的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及陰轉(zhuǎn)時(shí)間，與本研究的結(jié)果相似。本研究中，相對(duì)于耐藥數(shù)少的MDR-PTB患者，耐藥數(shù)多者在治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)更加不易陰轉(zhuǎn)。另外，本研究結(jié)果還顯示，隨著研究對(duì)象年齡的增長(zhǎng)，其治療6個(gè)月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的概率逐漸降低。雖然目前還未見年齡與MDR-PTB患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)相關(guān)的報(bào)道，但既往的多項(xiàng)研究顯示，MDR-TB患者的年齡與治療成功率有關(guān)，年齡大的患者治療成功率低，這可能與年齡大者各種臟器功能退化、免疫力下降及并發(fā)癥增多有關(guān)[17-18]。

本研究也存在一定的局限性。第一，既往研究顯示，HIV感染、吸煙、飲酒和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與MDR-PTB患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)有關(guān)[11，13，19]，而本研究中未能收集到研究對(duì)象的相關(guān)信息，因此，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚。第二，MDR-TB患者的治療涉及治療方案的設(shè)計(jì)、患者的依從性及藥物不良反應(yīng)等，這與當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院的診治水平、醫(yī)務(wù)人員的管理水平及當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病耐藥模式有關(guān)[16]。因此，將本研究結(jié)果外推到更大范圍時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。第三，本研究為回顧性研究，收集到的研究對(duì)象的信息和實(shí)際情況可能會(huì)有偏差，亦會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成信息偏倚。