劉 娜，尤建萍，王 博，韓 珊，唐 杰，董喬喬，張鳳霞，孟帥磊

(1.西安安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗科，西安 710065；2.鄭州金域臨床檢驗中心，鄭州 450000)

妊娠期女性孕激素的分泌增多導致生殖道內(nèi)微生物環(huán)境平衡被打破，從而提升了感染風險[1-4]。妊娠期生殖道感染的病原菌可引起胎膜炎、臍帶炎和胎盤炎，最終導致產(chǎn)褥期感染、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局，并可提升新生兒的肺炎、敗血癥、腦炎等感染的發(fā)生機率[2-3]。B族鏈球菌(group BStreptococcus，GBS)是女性生殖道的一種常見病原菌，也是導致西方發(fā)達國家孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期感染的首要病原菌，GBS感染可導致孕婦絨毛膜羊膜炎、胎膜早破的發(fā)生率升高，誘發(fā)早產(chǎn)、死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，也可通過羊水或分娩時經(jīng)產(chǎn)道傳播給新生兒，導致新生兒GBS感染，引發(fā)新生兒肺炎、敗血癥和化膿性腦膜炎等，對于幸存的患兒中近50%會出現(xiàn)聽力喪失、腦積水、語言發(fā)育障礙等嚴重后遺癥[4]。對妊娠期GBS感染早期確診并盡早實施藥物治療，是降低感染傳播、改善妊娠結(jié)局的關(guān)鍵[6]。目前，美國等國家一般采用臨產(chǎn)時抗生素預防性治療的措施，首選的抗生素是青霉素，但學術(shù)界對于預防性應用抗生素的時機和利弊仍存在爭議[7]。有研究認為[8]，GBS感染可對孕婦妊娠期的凝血功能造成不良影響，故應該盡早開始抗感染治療。但現(xiàn)存研究未見針對早期抗感染治療對孕產(chǎn)婦的凝血功能影響的評價研究?；谶@一現(xiàn)狀，本研究選取凝血功能異常程度較高的妊娠晚期孕產(chǎn)婦作為研究對象，針對青霉素鈉對妊娠晚期GBS感染孕婦凝血功能及新生兒結(jié)局的影響進行了分析，現(xiàn)報道如下：

1材料與方法

1.1 研究對象 選取2016年2月～2018年12月在醫(yī)院分娩、符合本研究納入標準的64例妊娠晚期GBS感染孕婦作為研究對象，應用隨機數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，每組32例。兩組研究對象均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.1.1 納入標準：兩組孕產(chǎn)婦均于妊娠28～37周時行陰道分泌物GBS培養(yǎng)且結(jié)果呈陽性，均為單胎活產(chǎn)，臨床資料完整，均于醫(yī)院分娩直至出院，產(chǎn)婦及新生兒住院時間均長于72 h。

1.1.2 排除標準：并發(fā)惡性腫瘤、心腦卒中、自身免疫疾病、凝血功能障礙者；長期應用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者；對青霉素類抗生素有過敏史者；入組至分娩期間有應用其它抗生素史者；新生兒胎齡小于28周或因非醫(yī)學需要流產(chǎn)者。

1.2 試劑和儀器 青霉素鈉(華北制藥股份有限公司，批號H13020657，規(guī)格：0.48g：80萬單位)采用VITEK2-COMPACT全自動微生物鑒定系統(tǒng)(法國生物梅里埃公司)，CA-1500型全自動凝血分析儀(日本Sysmex公司)，質(zhì)控菌種金黃色葡萄球菌(中國疾病控制中心微生物實驗室)。

1.3 方法

1.3.1 給藥方法：對照組研究對象在妊娠期和分娩過程中不給予預防性應用抗生素，研究組研究對象于確診GBS感染時立即給予靜脈滴注青霉素鈉，連續(xù)給藥3天，每日給藥劑量為240萬單位。產(chǎn)時當羊膜破裂或子宮開口達至2 cm時再次給予靜脈滴注青霉素鈉，首次用量為480萬單位，之后每6 h給予240萬單位，于開始分娩或行剖宮產(chǎn)手術(shù)后停藥。

1.3.2 GBS檢測：采集患者的陰道分泌物后置于無菌試管中，立即送實驗室檢測，將采集樣本接種于安圖GBS平板上，常規(guī)培養(yǎng)，采用全自動微生物鑒定系統(tǒng)進行菌種鑒定，質(zhì)控菌種為金黃色葡萄球菌(ATCC25923)。

1.3.3 凝血功能指標檢測：于確診GBS感染后、給予抗生素前、分娩次日采集兩組研究對象的空腹外周靜脈血樣本，采用全自動凝血分析儀對兩組研究對象的凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、國際標準化比率(international normalized ratio，INR)和纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平進行檢測和比較。

1.3.4 新生兒結(jié)局觀察：對兩組新生兒GBS感染、病理性黃疸、窒息、宮內(nèi)窘迫等新生兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率進行觀察和對比。

2結(jié)果

2.1 兩組研究對象臨床資料的比較 見表1。兩組在年齡、孕程、分娩史、妊娠史、妊娠并發(fā)癥、分娩方式、胎膜早破等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.2 兩組研究對象治療前、后凝血指標的比較 見表2。兩組研究對象治療前的凝血指標相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組治療后的PT，ATPP長于對照組，INR高于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療后的TT差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組新生兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率的比較 研究組中新生兒有1例病理性黃疸，1例宮內(nèi)窘迫；對照組中有3例病理性黃疸，4例窒息，2例宮內(nèi)窘迫，研究組新生兒的不良結(jié)局的總發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.952，P=0.047<0.05)。

3討論本研究結(jié)果顯示，針對妊娠晚期GBS感染孕婦在確診時和臨產(chǎn)時應用青霉素鈉進行預防性抗感染治療，能夠改善孕產(chǎn)婦機體的凝血功能指標，這提示了這種預防性治療方案能夠緩解妊娠晚期GBS感染孕婦的血液高凝狀態(tài)，對于預防產(chǎn)后血管內(nèi)凝血性疾病的發(fā)生具有積極的意義。血液高凝狀態(tài)是妊娠晚期孕婦普遍存在的狀態(tài)，隨著孕周的增加，這種高凝狀態(tài)的程度也逐漸加重，王彩娟等[9]研究顯示，妊娠晚期孕婦會出現(xiàn)明顯的TT，APTT，PT水平的降低和FIB，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體(DD)水平的升高，但ROMAGNUOLO等[10]報道，孕婦的TT水平在整個妊娠期間的變化并不顯著，機體僅處于輕度的凝血功能亢進狀態(tài)，但在妊娠晚期凝血功能增強比較明顯，直到產(chǎn)后8周產(chǎn)婦的凝血功能方可恢復正常。有研究證實[11-12]，具有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等妊娠并發(fā)癥的孕婦在妊娠晚期和產(chǎn)時的凝血功能異常程度較正常孕產(chǎn)婦更加顯著，而且病情越嚴重，患者的凝血功能及血栓前狀態(tài)指標變化越明顯。王永賓等[13-14]研究認為妊娠晚期的凝血功能異常可能是導致產(chǎn)婦自然分娩率下降、產(chǎn)后異常出血的重要機制。因此，針對孕婦在妊娠晚期和產(chǎn)時的凝血功能進行監(jiān)測和適當干預是十分重要的。筆者認為，本研究應用預防性抗感染治療達到了改善孕婦凝血功能的效果，其原因可能與抗感染治療對于GBS的消除作用有關(guān)。同時針對妊娠晚期GBS感染孕婦的研究結(jié)果顯示[15]，相對于未感染GBS孕婦，此類患者的凝血功能異常也更加顯著。劉曉燕等[16]認為這可能是部分的GBS菌株通過上調(diào)血小板TLR2和CD62P的表達誘導了血小板的活化。筆者認為，對妊娠晚期GBS感染孕婦給予適量抗生素，可能在一定程度上清除和抑制GBS的生長和繁殖，從而緩解了血小板的異?；罨?，達到了改善孕婦凝血功能的效果。

表1 兩組研究對象臨床資料的比較

表2 兩組研究對象治療前、后凝血指標的比較

本研究結(jié)果顯示，對妊娠晚期GBS感染孕婦在確診早期和臨產(chǎn)時應用青霉素鈉進行預防性抗感染治療，能夠在一定程度上改善新生兒不良妊娠結(jié)局。吳紅光等[17-18]對孕婦生殖道GBS感染耐藥性的分析結(jié)果都顯示，青霉素是GBS感染的敏感抗生素。劉園利等[19]研究證實，采用青霉素治療妊娠晚期陰道B族溶血性鏈球菌能夠改善新生兒的結(jié)局，與本研究一致。本研究采用青霉素鈉治療的孕婦新生兒病理性黃疸、窒息、宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率下降。據(jù)相關(guān)報道[20]，GBS導致的新生兒GBS感染率分別為0.1%和0.2%，病死率約為5%，GBS感染產(chǎn)婦的新生兒的肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率可超過10%。妊娠晚期GBS感染孕婦在未采用干預措施的情況下，新生兒感染GBS的風險較高。但是，本研究兩組均未見新生兒GBS感染病例，這與國內(nèi)外的研究有所差異，這可能與本研究的研究樣本量較小及研究對象的異質(zhì)性有關(guān)，也可能與不同GBS菌株的感染性有關(guān)。GBS能夠產(chǎn)生黏附和侵襲因子、溶血素、透明質(zhì)酸酶等毒力因子，實現(xiàn)在陰道的定植并逃避宿主的免疫清除，同時，宿主對GBS產(chǎn)生的免疫應答過程促進了多種炎性因子的表達和釋放，從而提升了胎膜早破、早產(chǎn)及胎兒損傷等事件的風險[21]，但新生兒GBS感染和相關(guān)疾病的發(fā)生機率又受到了早產(chǎn)、胎膜早破等妊娠相關(guān)因素[22]，細菌菌株、載量、毒力等病原體因素，炎癥因子、自身抗體等宿主免疫水平及新生兒免疫功能等諸多因素的影響[23]。因此，關(guān)于針對GBS感染的預防性抗感染治療及對新生兒感染和妊娠結(jié)局的影響效果，還需要進一步的多中心、大樣本研究予以討論。值得提出的是，李娟等[24]研究結(jié)果提示，雖然青霉素和氨芐西林仍是治療新生兒GBS感染及預防高危新生兒GBS感染的首選藥物，但部分GBS菌株已出現(xiàn)了變異的耐藥基因型，故在臨床選擇抗生素治療方案時仍需要注意病原菌的耐藥情況。

綜上所述，針對妊娠晚期GBS感染孕婦在確診時和臨產(chǎn)時應用青霉素鈉進行預防性抗感染治療，能夠改善孕產(chǎn)婦機體的凝血功能指標，緩解其血液高凝狀態(tài)，并在一定程度上降低新生兒不良妊娠結(jié)局的總發(fā)生率。